聶華萍 彭毅強(qiáng) 楊紅忠

湖南工業(yè)大學(xué)醫(yī)院 湖南株洲 412000;2湖南省長沙市中心醫(yī)院呼吸科 湖南長沙 410000

成人纖毛不動綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

聶華萍1彭毅強(qiáng)2楊紅忠21

湖南工業(yè)大學(xué)醫(yī)院 湖南株洲 412000;2湖南省長沙市中心醫(yī)院呼吸科 湖南長沙 410000

支氣管擴(kuò)張是呼吸科最常見的病種之一。結(jié)合典型的病史、體征和胸部影像學(xué)特征就能做出診斷。對于兒童期出現(xiàn)的彌漫性支氣管擴(kuò)張，臨床醫(yī)生往往會追溯能引起繼發(fā)性支氣管擴(kuò)張的病因，如原發(fā)性纖毛不動綜合征、原發(fā)性免疫功能缺陷、閉塞性細(xì)支氣管炎等等［1］。原發(fā)性纖毛不動綜合征是一種臨床少見的疾病，其特征是呼吸道粘膜纖毛運動異常和粘液清除功能障礙［4］。由于纖毛的粘液清除功能受損導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的慢性鼻竇炎和呼吸道感染，最終可進(jìn)展為不同程度的支氣管擴(kuò)張。對于這種疾病，國內(nèi)兒科和耳鼻喉科均已開展深入研究［2－3］，但呼吸科醫(yī)生尚未引起足夠的重視。由此我們從一例雙肺支氣管擴(kuò)張的年輕患者開始，探討那些被人們所忽視的真相。

簡要報告病例:楊某，男，21歲，未婚。因反復(fù)咳嗽、咳膿痰20年，間斷下肢浮腫2年，氣促20天于2011年9月7日入院。既往否認(rèn)幼時百日咳肺炎、麻疹肺炎或溺水史;曾先后有兩次抗癆史(2001年抗癆1年，2011年抗癆5個月，兩次抗癆方案不詳)。入院體查:T 38.6℃，P 160次/分，R 46次/分，BP 146/63mmHg，SpO236%;慢性重病容，發(fā)紺明顯，端坐呼吸，全身淺表淋巴結(jié)無腫大。頸靜脈怒張，桶狀胸，呼吸急促，雙肺呼吸音粗，雙肺大量粗濕羅音。心率160次/分，律齊，P2亢進(jìn)，無雜音。腹軟，肝脾肋下未及，杵狀指，雙下肢中度浮腫。門診胸片見圖1，入院后行相關(guān)化驗檢查，血常規(guī)示W(wǎng)BC19.77×109/L，N0.86，Hb130.2g/L，PLT234×109/L;血氣分析示PH7.39，PaCO256.4mmHg，PaO248.6mmHg，SaO283.1mmHg;血生化示TP59.6g/L，Alb31.6 g/L，Alt28.7U/L;

其他化驗檢查如下:尿常規(guī)示尿蛋白+;大便常規(guī)+隱血陰性;心肌酶學(xué)、電解質(zhì)、凝血常規(guī)、腎功能、C12正常;BNP 356.72pg/ml;CRP 66.6mg/L;血沉73mm/h;肺炎支原體抗體和結(jié)核抗體陰性;痰普培、真菌培養(yǎng)連續(xù)三次均陰性;痰抗酸染色連續(xù)三次陰性;痰結(jié)核培養(yǎng)陰性;痰細(xì)胞學(xué)病理未見癌細(xì)胞;支氣管鏡灌洗液抗酸染色、普培、結(jié)核培養(yǎng)均陰性; ECG示竇性心動過速，肢導(dǎo)聯(lián)低電壓;電軸顯著右偏，右房右室大;肺部HRCT(見圖2)示雙肺紋理明顯增粗紊亂，雙肺可見多發(fā)囊狀及柱狀擴(kuò)張的支氣管，以雙下肺為明顯，伴散在點狀模糊結(jié)節(jié)陰影。入院診斷:1.雙肺支氣管擴(kuò)張并感染肺心病(失代償期)II型呼衰;2.繼發(fā)型肺結(jié)核(浸潤型)雙上中下涂陰復(fù)治可能。

圖1

診治該例患者時，我們存在如下疑問:患者年輕，病史不算很長;胸部影像學(xué)嚴(yán)重程度和臨床病情并不一致(即影像學(xué)相對輕，但已進(jìn)展為終末期肺心病);因此再次追問病史，發(fā)現(xiàn)患者父母系近親結(jié)婚，家族關(guān)系見圖3;同時患者既往有慢性鼻竇炎病史20年。因此待患者病情好轉(zhuǎn)后進(jìn)一步行支氣管鏡，提示支氣

管炎癥，圖4示1－4級支氣管管腔通暢，管腔內(nèi)可見較多泡沫狀分泌物，粘膜光滑，色澤正常。鼻咽鏡檢示慢性鼻炎、鼻竇炎、慢性咽喉炎。

根據(jù)患者幼年起病，有慢性鼻竇炎、雙肺彌漫性支氣管擴(kuò)張，以及近親婚配的家族史，故高度懷疑原發(fā)性纖毛不動綜合征。進(jìn)一步取支氣管粘膜行電鏡檢查，病理示可見較整齊排列的纖毛上皮組織，纖毛上皮呈高柱狀，胞漿水腫，纖毛的縱切面基本正常，橫斷面中有部分纖毛的"9+2"軸絲結(jié)構(gòu)缺失或中央的"2"結(jié)構(gòu)缺失。支氣管粘膜電鏡病理提示支氣管粘膜上皮的纖毛病變。精子鞭毛與纖毛有相同的核心結(jié)構(gòu)，因此行精液分析，發(fā)現(xiàn)精子數(shù)量正常，但精子活動率僅為5.19%(正常＞60%)。

圖2

圖3

圖4

因此，綜合臨床表現(xiàn)、胸部影像學(xué)和支氣管粘膜病理、精子運動異常，此例支氣管擴(kuò)張系繼發(fā)于纖毛不動綜合征。

目前國內(nèi)成人支氣管擴(kuò)張癥的相關(guān)病因?qū)W尚無大規(guī)模的臨床研究。田欣倫等［7］對104例成人支氣管擴(kuò)張癥病因進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性支氣管擴(kuò)張癥占51%，其他支氣管擴(kuò)張癥均繼發(fā)于明確病因，繼發(fā)于纖毛不動綜合征者占2.9%。纖毛不動綜合征又稱原發(fā)性纖毛運動障礙(primary ciliary dyskinesia，PCD)，首先為Abzelius描述。目前認(rèn)為PCD是常染色體隱性遺傳病［4］，也有X染色體遺傳者［8］。已知的與PCD發(fā)病相關(guān)的基因有: DNAH5、DNAH11、DNAI1、DNAL1、KTU、CCDC39等20多種［4］。國外報道，新生兒中PCD的發(fā)病率為1/16000［5］，高發(fā)年齡為5－14歲，且在近親婚配的地區(qū)高發(fā)［6］。但遺憾的是，兒童PCD的診斷平均延遲5.3年［4］。

纖毛上皮在人體中主要分布在上、下呼吸道、耳咽管、腦和脊髓的室管膜和輸卵管。正常纖毛由細(xì)胞膜和軸絲構(gòu)成。上皮纖毛軸絲由9對二聯(lián)外周微管和2個獨立的中央微管組成。電鏡下觀察纖毛軸絲的橫斷面超微結(jié)構(gòu)，即"9+2"結(jié)構(gòu)。中央微管被中央鞘包繞，每對外周微管發(fā)出放射輻與中央鞘相連;放射輻可以改變外周微管與中心鞘之間的距離，從而防止軸絲過度彎曲。9對外周微管之間由連接蛋白相連，后者起到穩(wěn)定軸絲使其保持為一整體的作用，還能與放射輻協(xié)同將微管的滑動轉(zhuǎn)變成纖毛的彎曲。每對外周微管有兩對纖毛蛋白臂，外支臂為動力蛋白，可利用線粒體產(chǎn)生的ATP，使9對外周微管間相對滑動，并使受連接蛋白限制的滑動轉(zhuǎn)變成纖毛的擺動。纖毛的主要功能是運輸。正常纖毛的運動具有周期性、節(jié)律性、方向性、同步性、協(xié)調(diào)性和異相性的特點。超微結(jié)構(gòu)異常影響纖毛的功能，纖毛的擺動頻率和波形決定了黏液清除作用。精子鞭毛與纖毛雖然在長度及運動方式上不同但核心結(jié)構(gòu)均是軸絲，故軸絲異常便可導(dǎo)致精子鞭毛擺動及纖毛運動障礙。

PCD的臨床特征如下:1累及上、下呼吸道，氣道粘液清除試驗清除力喪失;2約50%的患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)位;3第二性征及性器官發(fā)育正常，精液量及精子數(shù)量正常，精液染色示精子存活，但不能運動或很少運動;4超微結(jié)構(gòu)檢查可見軸絲的病理改變。兒童PCD診斷的專家共識中提到［13］，經(jīng)鼻或經(jīng)支氣管毛刷活檢證實的呼吸道纖毛的超微結(jié)構(gòu)和功能異常可確定PCD。然而上述檢查卻不是診斷PCD的"金標(biāo)準(zhǔn)"，同時也無法區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性纖毛運動障礙。因為新的研究［9－11］發(fā)現(xiàn)，約30% PCD的患者纖毛超微結(jié)構(gòu)正常或僅輕微異常尚未達(dá)到診斷意義。同時黏膜標(biāo)本必須在上呼吸道病毒感染10周后采取(呼吸道合胞病毒感染后需等待時間更長)。此外還有一些其他方法輔助篩選PCD:鼻呼出氣NO測定5、纖毛培養(yǎng)2、PCD相關(guān)基因檢測4等。

PCD的預(yù)后在于是否能早期診斷。由于纖毛清除黏液的功能障礙，PCD多為新生兒或嬰兒早期即發(fā)病，除咳嗽、咳痰、耳道和鼻腔流膿等外，還可有多系統(tǒng)損害:如聽力異常、腦積水、腎發(fā)育不全、慢性頭痛等。然而這些癥狀往往被忽視。因此在兒童期，若有慢性排痰性咳嗽、對治療反應(yīng)差的非典型哮喘或"原發(fā)性"支氣管擴(kuò)張的患兒均需考慮到PCD4;如果進(jìn)一步篩查發(fā)現(xiàn)色素性視神經(jīng)炎、一個或多個鼻竇發(fā)育異?；驀?yán)重的中耳炎者，需高度懷疑PCD。有研究發(fā)現(xiàn)［12］，6歲及6歲以上的PCD兒童肺功能指標(biāo)中FEV1和FVC值異常出現(xiàn)較早，而且約10%PCD患者的肺功能呈進(jìn)行性顯著下降。因此盡早確診并干預(yù)PCD將有利于延緩肺功能下降。本例患者因為延誤PCD診斷，長期反復(fù)的肺部感染，導(dǎo)致肺功能嚴(yán)重受損，從而發(fā)生慢性肺源性心臟病、呼吸衰竭。

用傳統(tǒng)的藥物方法是無法治療PCD的纖毛功能缺陷的，也沒有特異的治療方法糾正纖毛功能障礙。因此PCD治療的目標(biāo)是增加黏液清除率、治療感染、穩(wěn)定肺功能和預(yù)防慢性肺臟損害。絕大多數(shù)治療方法來自于專家觀點［4］或基于治療囊性纖維化(CF)的某些證據(jù)，盡管后者與PCD的病理生理學(xué)特點差異很大。有專家認(rèn)為，吸入性藥物(如rhDNase)、吸入型糖皮質(zhì)激素、接種肺炎鏈球菌和流感病毒疫苗以及物理療法和體育鍛煉等方法可在一定程度上改善PCD病情的進(jìn)展。

支氣管擴(kuò)張是呼吸科常見病，臨床工作中對病變呈雙肺彌漫性分布者應(yīng)重視對許多繼發(fā)性支擴(kuò)病因的探尋。透過現(xiàn)象看本質(zhì)，才能尋找到真正潛在的病因。

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