杜學(xué)柯 黃 冰 彭丹暉 顧永輝 林 飛

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，廣西 南寧 530021）

依達(dá)拉奉聯(lián)合尼卡地平對(duì)肝臟缺血再灌注影響的臨床研究

杜學(xué)柯 黃 冰 彭丹暉 顧永輝 林 飛

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，廣西 南寧 530021）

目的探討依達(dá)拉奉聯(lián)合尼卡地平對(duì)肝癌患者肝臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用的臨床研究。方法80例患者隨機(jī)分為四組，A組：肝阻斷前20 min恒速靜脈輸入生理鹽水250 mL。B組：阻斷前20 min輸入尼卡地平。C組：阻斷前20 min恒速靜脈輸入依達(dá)拉奉。D組：阻斷前20 min靜脈輸入尼卡地平和依達(dá)拉奉。于手術(shù)前（T0）和肝切除后30 min（T1）、1 h（T2）、術(shù)后1 d（T3）和2 d（T4）取靜脈血行丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）測(cè)定，取切下肝臟組織相對(duì)正常的肝組織測(cè)定丙二醛（MDA）及超氧化物歧化酶（SOD）的含量。結(jié)果肝細(xì)胞勻漿中的MDA水平在C、D組比對(duì)照組A組比較低，差異有顯著性（P＜0.05）。SOD含量C、D組比對(duì)照組A組比較高，差異有顯著性（P＜0.05）。在肝切除后30 min（T1）、1 h（T2）、術(shù)后1 d（T3）和2 d（T4）各時(shí)間點(diǎn)血清中ALT、AST含量B、C組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），D組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論依達(dá)拉奉聯(lián)合尼卡地平使用對(duì)肝臟缺血再灌注損傷有一定保護(hù)作用，且具有協(xié)同效果。

尼卡地平；依達(dá)拉奉；肝臟；缺血再灌注損傷

近年來(lái)對(duì)肝臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用已是研究熱點(diǎn)，而藥物性預(yù)處理是其主要途徑。肝臟缺血再灌注損傷的主要病理生理過(guò)程是鈣超載及氧自由基增多等。尼卡地平是一種二羥吡啶類(lèi)鈣通道阻斷藥，有較高的脂溶性和較低的PKa，易于分布于缺血的細(xì)胞膜。依達(dá)拉奉（edaravone，MCI-186，ED）是一種新型的自由基清除劑，已有動(dòng)物研究表明依達(dá)拉奉對(duì)缺血再灌注臟器損傷有保護(hù)作用[1]，但是對(duì)肝臟缺血再灌注損傷的研究和臨床報(bào)道比較少。此兩種藥聯(lián)合用于肝臟缺血再灌注損傷的臨床效果尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究探討依達(dá)拉奉聯(lián)合尼卡地平對(duì)肝臟缺血再灌注損傷是否有保護(hù)作用，是否有協(xié)同作用?？偨Y(jié)分析報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者或其家屬簽署知情同意書(shū)。選擇2011年7月至2013年6月在我院行擇期肝葉切除的原發(fā)性肝癌ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，術(shù)前肝功能評(píng)估均為Child-Pugh A級(jí)排除肝硬化的患者80例，男57例，女23例，年齡35～68歲，隨機(jī)分為對(duì)照組（A組），尼卡地平組（B組），依達(dá)拉奉組（C組）和尼卡地平聯(lián)合依達(dá)拉奉組（D組）。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前合并貧血、糖尿病、原發(fā)性高血壓、門(mén)靜脈高壓、心功能異常、肺部感染、肝腎功能異常、凝血功能障礙等者；②術(shù)中出血量超過(guò)800 mL。四組患者均為同一組外科醫(yī)師和麻醉醫(yī)師完成手術(shù)，肝切時(shí)均于Pringle手法阻斷第一肝門(mén)。術(shù)后患者標(biāo)本常規(guī)病理，確診肝癌患者。

1.2 方法

所有患者常規(guī)氣管插管靜脈麻醉。A組：肝阻斷前20 min恒速靜脈輸入生理鹽水250 mL（30 min內(nèi)完成）；B組：肝門(mén)阻斷前20 min開(kāi)始按照0.05～0.5 μg/（kg·min）靜脈輸注尼卡地平維持平均動(dòng)脈壓＞60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），若MAP＜60 mm Hg，給予輸液沖擊治療（30 min后結(jié)束）；C組：生理鹽水250 mL內(nèi)加入30 mg依達(dá)拉奉，肝門(mén)阻斷前20 min恒速靜脈輸入（30 min內(nèi)完成）；D組：肝門(mén)阻斷前20 min開(kāi)始按照0.5～1 μg/（kg·min）靜脈輸注尼卡地平維持平均動(dòng)脈壓＞60 mm Hg，同時(shí)恒速靜脈輸入依達(dá)拉奉（方法同C組）。手術(shù)方式為肝段切除或局部切除，患者術(shù)后入ICU觀察復(fù)蘇，術(shù)后使用相同的抗生素、護(hù)肝藥及靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療。

1.3 測(cè)定指標(biāo)

于手術(shù)前（T0）和肝切除后30 min（T1）、1 h（T2）、術(shù)后1 d（T3）和2 d（T4）取靜脈血行丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST），送本院檢驗(yàn)科全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定；取切下肝臟組織相對(duì)正常的肝組織300 mg，剪碎后制備成10%肝組織勻漿10 mL，測(cè)定超氧化物歧化酶（SOD）（南京建成生物工程公司試劑盒）及丙二醛（MDA）（巴比妥酸法）的含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用SPSS14.0醫(yī)用統(tǒng)計(jì)軟件分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，組間差異采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

四組患者一般情況，年齡、性別、腫瘤大小、阻斷時(shí)間、出血量和手術(shù)時(shí)間均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 各組一般情況比較

表3 各組不同時(shí)間點(diǎn)血清中ALT、AST含量的比較

2.2 各組術(shù)后肝組織內(nèi)MDA、SOD含量的比較

MDA水平C、D組比A組低，差異有顯著性（P＜0.05）。SOD含量C、D組比A組高，差異有顯著性（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 各組肝組織內(nèi)MDA、SOD含量的變化

2.3 各組血清不同時(shí)間點(diǎn)ALT、AST含量的變化

在T1、T2、T3、T4時(shí)間點(diǎn)血清中ALT、AST含量B、C組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），D組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表3。

3 討 論

肝臟缺血再灌注損傷是復(fù)雜的病理生理過(guò)程，其影響因素是多方面的，包括：細(xì)胞內(nèi)鈣超載；氧自由基；細(xì)胞因子；一氧化氮與內(nèi)皮素；細(xì)胞凋亡；核因子κB；Kupffer細(xì)胞的激活；中性粒細(xì)胞的生成增加；內(nèi)毒素；微循環(huán)障礙等[2-6]。其中細(xì)胞內(nèi)鈣超載和氧自由基是HIRI主要的病理生理機(jī)制，改變線粒體膜通透性，導(dǎo)致肝臟細(xì)胞缺氧再灌注損傷[7，8]。導(dǎo)致肝功能損害程度的血清酶指標(biāo)AST和ALT增高。因此本研究通過(guò)測(cè)定血清中AST和ALT的活性來(lái)評(píng)價(jià)肝功能損傷程度。

目前，預(yù)防肝臟缺血再灌注的措施包括藥物預(yù)處理、缺血預(yù)處理、局部熱應(yīng)預(yù)處理、熱休克預(yù)處理、臭氧氧化預(yù)處理和缺氧預(yù)處理等。在這些措施中常用方法是藥物預(yù)處理。對(duì)肝臟缺血再灌注損傷具有預(yù)處理效果的藥物主要有鈣通道阻斷藥、自由基清除劑，改善微循環(huán)或細(xì)胞能量代謝的藥物等。由于肝臟缺血再灌注損傷是主要的病理生理過(guò)程是細(xì)胞內(nèi)鈣超載和氧自由基。本研究選用尼卡地平和依達(dá)拉奉這兩種藥物。尼卡地平可以抑制跨膜鈣離子內(nèi)流。有研究表明其對(duì)腦、心臟缺血再灌注損傷有一定的保護(hù)作用[9]，尼卡地平選擇性擴(kuò)張動(dòng)脈血管，保護(hù)心腦腎等靶器官，血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，在控制性降壓中越來(lái)越受到關(guān)注，而在肝切除的手術(shù)過(guò)程中需要控制性降壓和低中心靜脈壓。從本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)肝臟缺血再灌注損傷是有一定的保護(hù)作用，此作用機(jī)制可能與抑制跨膜鈣離子內(nèi)流有關(guān)。依達(dá)拉奉是一種小分子量的自由基清除劑，穿透性比較強(qiáng)[10]。具有獨(dú)特的清除自由基和抑制脂質(zhì)過(guò)氧，減輕再灌注損傷的作用[11]。本研究結(jié)果顯示對(duì)肝臟缺血再灌注損傷是有一定的保護(hù)作用，其機(jī)制可能是清除氧自由基，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、線粒體膜以及溶酶體膜等，防止發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，防止產(chǎn)生大量有毒的脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物。由于肝臟缺血再灌注損傷機(jī)制是一個(gè)層層遞進(jìn)，環(huán)環(huán)相扣、多因素參與的復(fù)雜過(guò)程，其防治應(yīng)該采用針對(duì)性聯(lián)合用藥。

本實(shí)驗(yàn)探討聯(lián)合應(yīng)用尼卡地平和依達(dá)拉奉對(duì)肝臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用尼卡地平和依達(dá)拉奉能更好的明顯降低血清中ALT、AST水平。此外聯(lián)合應(yīng)用可以降低肝組織內(nèi)MDA、水平，增加SOD含量。因此，我們認(rèn)為尼卡地平和依達(dá)拉奉預(yù)處理可以對(duì)肝臟缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，聯(lián)合起來(lái)應(yīng)用具有協(xié)同作用。

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Clinical Study of the Protective Effect of Thenicardipine Combined with Edaravone on Hepatic Ischemia-reperfusion Injury

DU Xue-ke, HUANG Bing, PENG Dan-hui, GU Yong-hui, LIN Fei
(Affiliated Cancer Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, China)

ObjectiveTo investigate the protective effects of nicardipine combined with edaravone on hepatic ischemia-reperfusion injury.MethodsSelected 80 patients, and they were randomly divided into four groups, pretreatment with saline (A); pretreatment with nicardipine (B); pretreatment with edaravone (C); pretreatment with nicardipine combined with edaravone (D). The concentrations of alanine transaminase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) in serum were measured. Hepatic cell homogenate levels of MDA, SOD were measured.ResultsHepatic cell homogenate levels of MDA were lower in C, D than that in group A(P＜0.05), and SOD were higher (P＜0.05). In the T1, T2, T3and T4, the plasma levers of ALT, AST were lower in group B, C than that in group A (P＜0.05), those were remarkably lower group D than that in group A (P＜0.01).ConclusionThe nicardipine combined with edaravone in the treatment for hepatic ischemia-reperfusion injury has protective effects, and has obvious synergies.

Nicardipine; Edaravone; Liver; Ischemia-reperfusion injury

R333.4

B

1671-8194（2014）24-0016-02