劉玉生,姜偉化,邱立朋,常曉慧,楊磊,葉慧珠,顏鏘,王東凱

(1.北京紅太陽(yáng)藥業(yè)有限公司,北京 100020;2.沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)院,沈陽(yáng) 110016;3.武漢藥谷生物工程有限公司,武漢 430070)

依托貝特膜控型膠囊的制備與釋放研究

劉玉生1,姜偉化2,邱立朋2,常曉慧2,楊磊2,葉慧珠2,顏鏘3,王東凱2

(1.北京紅太陽(yáng)藥業(yè)有限公司,北京 100020;2.沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)院,沈陽(yáng) 110016;3.武漢藥谷生物工程有限公司,武漢 430070)

目的 制備依托貝特膜控型微丸膠囊并對(duì)其體外釋放進(jìn)行評(píng)價(jià)。方法采用離心造粒-液相層積法及固相層積法制備依托貝特載藥微丸,再用包衣鍋方法對(duì)載藥微丸包衣。以蟲膠為包衣材料,考察包衣增重對(duì)釋放度的影響。采用相似因子法比較自制膠囊與市售膠囊釋放曲線的相似性。結(jié)果液相層積法較固相層積法簡(jiǎn)單省時(shí)、收率高(91%)。包衣增重確定為9%,自制依托貝特膜控型膠囊釋放曲線符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程(r=0.994 1),與市售制劑相比相似因子f2可達(dá)55。結(jié)論采用液相層積法制備依托貝特膜控型膠囊工藝簡(jiǎn)單,收率高,重現(xiàn)性好,可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

依托貝特;液相層積法;蟲膠;膜控型;體外釋放

依托貝特,商品名Lipo-Merz retard(500 mg),目前國(guó)內(nèi)尚未上市。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)處方及工藝考察仿制Lipo-Merz retard。但是對(duì)于依托貝特膜控型膠囊的制備,文獻(xiàn)報(bào)道很少。這可能是由于依托貝特為水難溶性藥物,流動(dòng)性差,而且制劑處方中主藥比例較大(每粒500 mg),故制備成微丸有一定難度。文獻(xiàn)報(bào)道用丙酮為溶媒進(jìn)行載藥[1-2]。

近年來(lái)膜控釋小丸發(fā)展迅速,采用該法只需加入少量的賦形劑,工藝簡(jiǎn)單而且便于控制膠囊質(zhì)量。因此筆者采用更簡(jiǎn)便的方法制備微丸膠囊。以微晶纖維素為丸心,再用液相層積法制備依托貝特載藥微丸。然后對(duì)其包衣處方進(jìn)行篩選,并對(duì)其體外釋放進(jìn)行評(píng)價(jià)[3]。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 JBZ-300型多功能造粒包衣機(jī)(遼寧醫(yī)聯(lián)新藥研究所),UV-9100紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(北京瑞利分析儀器公司),ZRD6-B藥物溶出度儀(上海黃海藥檢儀器廠),KQ-100超聲波清洗器(昆山超聲儀器有限公司),HL-2恒流泵(上海精科實(shí)業(yè)有限公司),分析天平(北京賽多利斯天平有限公司)。

1.2 藥品與試劑 依托貝特原料藥(武漢藥谷科技有限公司,純度>99%,批號(hào):20110418),依托貝特對(duì)照品(武漢藥谷科技有限公司,純度>99.6%,批號(hào): 20120608),依托貝特膠囊(德國(guó)Merz公司,批號(hào): 711011,規(guī)格:每粒500mg),微晶纖維素(microcrystalline cellulose,MCC,湖州展望藥業(yè)有限公司,批號(hào):20090118),蟲膠(北京嘉德鴻盛生物化學(xué)科技有限公司,批號(hào):BS20091915),滑石粉(山東禹王實(shí)業(yè)有限公司化工分公司,批號(hào):101120),微分硅膠(北京鳳禮精求商貿(mào)有限責(zé)公司,批號(hào):3366905),無(wú)水乙醇(天津市富宇精細(xì)化工有限公司,純度:99.7%,批號(hào):20110518)。

2 方法與結(jié)果

2.1 含量測(cè)定方法 取依托貝特對(duì)照品0.1 g精密稱定,置于50 mL量瓶,用適量95%乙醇溶解,定容,作為母液。量取母液1.0 mL置于50 mL量瓶,用95%乙醇定容,稀釋成40 μg·mL-1溶液,作為對(duì)照品溶液。取自制的依托貝特微丸約1 g,研碎,精密稱取粉末0.1 g置于50 mL量瓶,加適量95%乙醇超聲溶解,定容,過(guò)濾。取續(xù)濾液1.0 mL置于50 mL量瓶,用95%乙醇定容至刻度,作為供試品溶液。照紫外分光光度法,在262 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度并計(jì)算每粒膠囊的裝量,結(jié)果自制依托貝特含量為標(biāo)示量的98.5%～99.3%。

2.2 溶出度實(shí)驗(yàn)

2.2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 取依托貝特對(duì)照品0.05 g精密稱定,置50 mL量瓶,適量95%乙醇溶解,定容,作為儲(chǔ)備液。分別精密量取儲(chǔ)備液1.0,2.0,3.0,4.0, 5.0,6.0 mL置于100 mL量瓶,用溶出介質(zhì)定容,搖勻。采用紫外-可見(jiàn)分光光度法,在波長(zhǎng)262 nm處分別測(cè)定吸光度(A)。以樣品濃度(C)對(duì)A進(jìn)行線性回歸,得標(biāo)準(zhǔn)曲線為:A=13.68C+0.006 3,r2=0.999 7。

2.2.2 溶出度實(shí)驗(yàn) 照釋放度測(cè)定法(《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版二部附錄XC第一法)及相關(guān)文獻(xiàn)[1-2],以0.1 mol·L-1鹽酸溶液900 mL為釋放介質(zhì),溫度為(37.0±0.5)℃,轉(zhuǎn)速75 r·min-1。分別于0.5,1,2,4,6,8,10,12 h取樣5 mL,濾過(guò),適當(dāng)稀釋后作為供試品溶液。每次取樣后立即補(bǔ)充等量溶出介質(zhì)。照紫外分光光度法,在262 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。精密稱取依托貝特對(duì)照品0.1 g置于50 mL量瓶,用95%乙醇定容。再取1.0 mL于50 mL量瓶,用0.1 mol·L-1鹽酸介質(zhì)稀釋成40 μg·mL-1作為對(duì)照品溶液。按照各自的吸光度與對(duì)照品溶液吸光度的比值計(jì)算每粒膠囊在不同時(shí)間點(diǎn)的累積釋放量。

2.3 載藥丸的處方及制備工藝

2.3.1 MCC空白丸心的制備 參考相關(guān)文獻(xiàn)[4-5],稱取MCC約200 g置于包衣造粒鍋內(nèi),以純化水為粘合劑,按下列參數(shù)開(kāi)啟包衣造粒機(jī):主機(jī)轉(zhuǎn)速13 Hz,風(fēng)機(jī)轉(zhuǎn)速400 r·min-1,噴漿流量15～25 mL·min-1,噴氣壓強(qiáng)0.4 MPa,供粉速度15～20 r·min-1。目標(biāo)丸核成型后,停止供粉。噴漿流量降為3 mL·min-1,繼續(xù)滾圓10 min,出料。置40℃烘箱烘干,篩分40～60目空白丸心備用。

2.3.2 載藥微丸的制備 液相層積法:參考相關(guān)文獻(xiàn)[6-7],采用液相層積方法制備依托貝特載藥微丸。稱取處方量依托貝特原料藥溶于95%乙醇中配成上藥溶液,先將MCC丸心置于離心造粒鍋中,然后按下列參數(shù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn):主機(jī)轉(zhuǎn)速9.0 Hz,風(fēng)機(jī)轉(zhuǎn)速400 r·min-1,噴漿流量10～13 mL,噴氣壓強(qiáng)0.4 MPa,將上藥溶液噴到MCC丸心上,直至形成18～20目(0.83～0.9 mm)載藥丸,再滾圓3 min。于25℃烘干,篩分18～20目藥丸備用。

固相層積法[7]:稱取處方量的依托貝特原料藥,加入1%(W/W)的微分硅膠混合均勻后至多功能造粒機(jī)的飼料器中;以5%HPMC溶液為粘合劑。先將一定量的MCC丸心置于離心造粒鍋中,然后按下列參數(shù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn):主機(jī)轉(zhuǎn)速8.0 Hz,風(fēng)機(jī)轉(zhuǎn)速400 r·min-1,粘合劑流量5～8 mL·min-1,供粉15～30 r·min-1,噴氣壓強(qiáng)0.4 MPa,載藥期間控制微丸的濕度,直至形成18～20目載藥丸,再滾圓3 min。于25℃烘干,篩分18～20目藥丸備用。

以收率、微丸圓整度、脆碎度、粒度分布等指標(biāo)對(duì)兩種方法制備的載藥丸進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。①收率。干燥篩選后,稱取18～20目藥丸,作為合格產(chǎn)品計(jì)算收率,結(jié)果見(jiàn)表1。②圓整度。采用測(cè)定微丸的平面臨界穩(wěn)定性法考察微丸的圓整度。方法:將微丸1 g置一平板,然后將平板的一側(cè)抬起,測(cè)量微丸開(kāi)始滾動(dòng)前傾斜平面與水平夾角(Φ)。Φ越小,表明圓整度越好,結(jié)果見(jiàn)表1。③脆碎度。將微丸1 g至脆碎度儀中旋轉(zhuǎn)10 min,收集并稱定通過(guò)30目篩(0.6 mm)的碎丸及細(xì)粉重量,計(jì)算微丸失重百分比,結(jié)果見(jiàn)表1。由表1知,液相層積法較固相層積法制備的載藥微丸圓整度及收率高。脆碎度二者相差不大。

表1 載藥丸的質(zhì)量評(píng)價(jià)

④粒徑分布。通過(guò)篩分法對(duì)這兩種方法制備的載藥微丸進(jìn)行粒徑分布考察,結(jié)果見(jiàn)圖1。由圖1可知,固相層積法制備的目標(biāo)微丸收率僅約為50%,而且粒徑分布較寬,小于50目(0.33 mm)的微丸及細(xì)粉較多。液相層積載藥制備的目標(biāo)微丸收率可達(dá)90%。因此選擇液相層積法制備載藥微丸。

圖1 載藥微丸的粒徑分布

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2.4 包衣增重考察 包衣液的配制:將適量蟲膠溶于無(wú)水乙醇中制成濃度為5%的溶液,攪拌下加入0.05%細(xì)滑石粉,攪拌30 min,備用。按照包衣增重為7%～10%(W蟲膠/W載藥丸),考察不同包衣增重對(duì)膠囊釋放度的影響[8]。

包衣工藝:稱取18～20目載藥丸100 g置包衣鍋中,然后按下列參數(shù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn):主機(jī)轉(zhuǎn)速10.0 Hz,風(fēng)機(jī)轉(zhuǎn)速400 r·min-1,噴漿流量0.8～1.2 mL·min-1,噴氣壓力0.5 MPa,包衣溫度25～30℃,將包衣液噴到載藥微丸上,直至包衣結(jié)束。于25℃烘干。

結(jié)果見(jiàn)圖2所示,當(dāng)包衣增重為7%時(shí),藥物釋放較快,2 h基本釋放量可以達(dá)到80%。包衣增重為10%時(shí),藥物釋放不出來(lái),當(dāng)包衣增重為9%時(shí)藥物釋放曲線較市售的接近,相似因子f2=57,符合要求。因此最終確定包衣增重為9%。

2.5 處方驗(yàn)證及體外釋放曲線擬合 按照優(yōu)化的處方,進(jìn)行3批(批號(hào):110511,110512,110513)樣品放大試驗(yàn),測(cè)定依托貝特膜控型膠囊的釋放度,并進(jìn)行體外釋放曲線擬合。處方重復(fù)性較好,見(jiàn)圖3所示。

圖2 不同包衣增重對(duì)釋放度的影響

圖3 3批樣品的釋放度結(jié)果

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3批樣品的相似因子f2分別為61,58,55,均>50,符合相關(guān)規(guī)定[9]。體外釋放曲線擬合結(jié)果見(jiàn)表2。結(jié)果表明,依托貝特膜控型膠囊的釋放符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程。

表2 釋放曲線方程擬合

3 討論

依托貝特難溶于水,易溶于乙醇。且乙醇毒性較小,價(jià)廉,故選擇乙醇作為上藥溶液的介質(zhì)。由于該藥的規(guī)格是每粒500 mg,含藥量大,若加入其他輔料,微丸量太多致00#膠囊裝不下。因此處方中只用少量MCC做丸芯,沒(méi)有加其他輔料,而是通過(guò)包衣控制藥物釋放。

預(yù)實(shí)驗(yàn)考察了依托貝特與乙醇的比例。當(dāng)二者比例為1∶1,2∶1時(shí)噴漿流量可以達(dá)到15 mL·min-1,但乙醇用量較大。3∶1時(shí)噴漿流量可以達(dá)到12～13 mL·min-1。4∶1時(shí)噴漿流量只能達(dá)到9 mL·min-1,耗時(shí)較長(zhǎng)。因此,從生產(chǎn)成本及車間安全考慮,筆者選擇依托貝特與乙醇比例為3∶1。預(yù)實(shí)驗(yàn)還考察了溫度對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響。由于依托貝特的熔點(diǎn)比較低,載藥丸干燥時(shí)溫度應(yīng)控制在＜30℃,否則藥會(huì)融化,載藥丸粘連在一起。液相層積載藥時(shí)環(huán)境溫度應(yīng)控制在20～30℃,防止依托貝特從乙醇溶液中析出而堵槍。

采用固相層積法制備載藥微丸收率低、耗時(shí)長(zhǎng)。這是因?yàn)樵撍庪y溶于水,粉末流動(dòng)性及潤(rùn)濕性很差,因此制備過(guò)程中粉塵嚴(yán)重,造成物料的損失。微丸圓整度差,是因?yàn)樵撍帩?rùn)濕性差,在丸心表面遇到粘合劑后不能很好的鋪展,呈球形較差。相比之下,液相層積載藥不需要加二氧化硅等助流劑,而且制備簡(jiǎn)單,載藥丸圓整度好、收率高。

由于該制劑規(guī)格為每粒500 mg,膠囊裝量大。若采用其他方法,則在制備過(guò)程需要加入大量的其他輔料,膜控法則可以很好的解決這一問(wèn)題。液相層積法制備依托貝特膜控型膠囊工藝簡(jiǎn)單,收率高,利于工業(yè)化生產(chǎn)。

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DOI 10.3870/yydb.2014.11.033

R972.6;TQ460.1

B

1004-0781(2014)11-1520-03

2013-04-25

2014-05-20

劉玉生(1981-),男,天津人,工程師,碩士,研究方向:藥物新制劑的研發(fā)。E-mail:toofe@163.com。

王東凱(1962-),男,遼寧沈陽(yáng)人,教授,博士生導(dǎo)師,研究方向:藥物新劑型。電話:024-23986310,E-mail:wangycsyphu@126.com。