董衛(wèi)華,黃泰康,鄒雅敏,安夢(mèng)娜,董亞琳

(1.沈陽藥科大學(xué)現(xiàn)代社會(huì)藥學(xué)研究中心,沈陽 110016;2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,西安 710061; 3.國家食品藥品監(jiān)督管理總局,北京 100810)

·用藥指南·

卡泊芬凈在侵襲性真菌感染患者中的應(yīng)用分析

董衛(wèi)華1,2,黃泰康1,3,鄒雅敏2,安夢(mèng)娜2,董亞琳2

(1.沈陽藥科大學(xué)現(xiàn)代社會(huì)藥學(xué)研究中心,沈陽 110016;2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,西安 710061; 3.國家食品藥品監(jiān)督管理總局,北京 100810)

目的 分析卡泊芬凈注射液在侵襲性真菌感染患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀,為臨床合理用藥提供參考。方法調(diào)查西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院2009年1月至2013年1月所有使用過卡泊芬凈的138例住院患者,回顧性分析卡泊芬凈的應(yīng)用情況。結(jié)果患者基礎(chǔ)疾病以惡性血液病居首,曲霉菌屬為培養(yǎng)所得的主要真菌。卡泊芬凈的負(fù)荷劑量使用率36.2%,平均用藥時(shí)間(9.9±7.3)d,藥物利用指數(shù)1.01。19.6%患者單用卡泊芬凈,其余則聯(lián)合使用(17.4%,其中5.8%為更換過程中兼聯(lián)合使用)或更換使用(68.8%)其他抗真菌藥物。同時(shí)使用與卡泊芬凈有相互作用的藥物有地塞米松、他克莫司、環(huán)孢素和利福平。結(jié)論需要進(jìn)一步規(guī)范卡泊芬凈負(fù)荷劑量的使用,謹(jǐn)慎更換使用抗真菌藥物,有藥物相互作用時(shí)注意調(diào)整給藥劑量。

卡泊芬凈;藥物利用;真菌感染,侵襲性

國內(nèi)研究顯示,近年來卡泊芬凈銷售金額的增長速度在所有抗真菌藥物中最快[1-7]。西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院(以下稱“我院”)連續(xù)3年(2011年至2013年)卡泊芬凈的銷售金額在抗真菌藥物中均排名第一。為詳細(xì)了解卡泊芬凈在臨床的使用現(xiàn)狀,及時(shí)發(fā)現(xiàn)不合理用藥,防止濫用及耐藥真菌的產(chǎn)生,筆者對(duì)我院近2009年1月至2013年1月間所有使用過卡泊芬凈的住院患者進(jìn)行調(diào)查與分析,以期為臨床合理使用卡泊芬凈提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2009年1月至2013年1月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院所有使用卡泊芬凈注射液的住院患者。

1.2 病例檢索及調(diào)查 通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(hospital information system,HIS)的藥房擺藥明細(xì),檢索出所有使用卡泊芬凈的住院患者,按預(yù)先設(shè)計(jì)的表格查閱病歷并收集以下信息:患者基本情況、出院診斷、卡泊芬凈用法用量、用藥時(shí)間、聯(lián)合用藥、真菌培養(yǎng)、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查等。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 共有患者138例,其中男94例,女44例;年齡5～99歲,平均(57.6±18.4)歲;住院時(shí)間1～150 d,平均(25.2±21.5)d。

2.2 住院科室分布 患者分布于全院15個(gè)科室,例數(shù)居前5名的科室分別是血液內(nèi)科(42例,占30.4%)、呼吸內(nèi)科(34例,占24.6%)、中心重癥監(jiān)護(hù)病房(21例,占15.2%)、腎臟內(nèi)科(9例,占6.5%)和肝膽外科(6例,占4.3%)。

2.3 基礎(chǔ)疾病 患者的基礎(chǔ)疾病2～10種,平均(4.7±1.6)種,患兩種疾病14例,患3種疾病22例,患>3種疾病102例,以惡性血液病最多。見表1。

2.4 真菌實(shí)驗(yàn)室檢查 包括形態(tài)學(xué)檢查和血液學(xué)檢查,前者包括真菌鏡檢和培養(yǎng),后者包括(1,3)-β-D葡聚糖和半乳甘露聚糖檢測(cè)。102例(73.9%)患者進(jìn)行過真菌鏡檢或培養(yǎng),送檢標(biāo)本包括血、尿、糞、痰、咽拭子、腹腔積液、關(guān)節(jié)等傷口引流液、支氣管肺泡灌洗液、支氣管鏡取材等,陽性35例(34.3%);84例(60.9%)進(jìn)行真菌培養(yǎng),陽性20例(23.8%);75例進(jìn)行(1,3)-β-D葡聚糖檢測(cè),陽性38例(50.7%);15例進(jìn)行半乳甘露聚糖檢測(cè),陽性7例(46.7%)。真菌培養(yǎng)的種類以曲霉菌屬居多。見表2。

2.5 卡泊芬凈注射液的用法用量 1例錯(cuò)誤使用5%葡萄糖注射液為溶媒;88例未采用負(fù)荷劑量70 mg;6例因年齡因素與肝功受損而減少維持劑量;用藥時(shí)間1～42 d,平均(9.9±7.3)d。見表3。

2.6 抗真菌藥物的更換使用與聯(lián)合使用 27例(19.6%)僅使用卡泊芬凈,95例(68.8%)更換使用其他抗真菌藥,24例(17.4%)聯(lián)合使用其他抗真菌藥物(其中8例為更換使用過程中兼聯(lián)合使用),具體更換順序及聯(lián)合使用品種詳見表4。

2.7 住院期間抗菌藥物的使用情況 所有病例在抗真菌治療之前都應(yīng)用了抗菌藥物,使用品種數(shù)1～9種,平均(4.0±1.7)種,詳見表5;以碳青霉烯類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類的使用例次最多,具體品種見表6。

表1 患者基礎(chǔ)疾病情況

表2 培養(yǎng)真菌的種類

2.8 與卡泊芬凈有相互作用的藥物的使用情況 同時(shí)使用與卡泊芬凈有相互作用的藥物有地塞米松、他克莫司、環(huán)孢素與利福平。共有69例聯(lián)用地塞米松,8例聯(lián)用他克莫司,6例聯(lián)用環(huán)孢素,5例聯(lián)用利福平。

2.9 抗真菌藥物的用藥頻度(defined daily doses, DDDs)與藥物利用指數(shù)(drug utilization index,DUI)根據(jù)用藥劑量、用藥天數(shù)與限定日劑量值(defined daily dose,DDD),計(jì)算抗真菌藥物的DDDs(DDDs=總用藥量/該藥DDD值)與DUI(DUI=DDDs/總用藥天數(shù)),DDD值采用世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)推薦的劑量。結(jié)果表明,卡泊芬凈的DUI為1.01,提示其用量合理;伏立康唑的DUI為1.23,提示其用量略偏大;米卡芬凈與兩性霉素B的DUI＜1,提示其用量略不足。卡泊芬凈為DDDs最高的抗真菌藥物。詳見表7。

表3 卡泊芬凈注射液的用法用量、用藥時(shí)間

3 討論

在卡泊芬凈負(fù)荷劑量的使用上,63.8%的患者首次劑量未采用負(fù)荷劑量,與文獻(xiàn)報(bào)道的92%的負(fù)荷劑量使用率有一定差距[8],提示臨床應(yīng)加以規(guī)范,以便在治療初期就能迅速達(dá)到所需濃度而發(fā)揮作用。在溶媒的使用上,有1例錯(cuò)誤采用5%葡萄糖注射液作為卡泊芬凈的溶媒,卡泊芬凈在葡萄糖溶液中不穩(wěn)定,療效降低,提示醫(yī)師尚未完全正確掌握其用法。在用藥療程上,卡泊芬凈的平均用藥時(shí)間為(9.9±7.3)d,略大于文獻(xiàn)[9]報(bào)道的真菌感染患者平均使用卡泊芬凈8 d。在真菌檢查方面,真菌鏡檢及培養(yǎng)送檢率為73.9%,與文獻(xiàn)[10]報(bào)道的75.4%相似,陽性率34.3%,明顯低于文獻(xiàn)[10]報(bào)道的58.9%,可能與所研究病例的病種、病情、例數(shù)不同有關(guān)。

在抗真菌藥物的更換使用上,68.8%的患者接受更換治療,更換原因有:①先前的抗真菌藥物沒有達(dá)到預(yù)期治療效果;②真菌培養(yǎng)的結(jié)果要求更換;③先前的抗真菌藥物產(chǎn)生耐藥。由表4知,1例患者更換了5種抗真菌藥物,此例患者為腎移植術(shù)后,可疑真菌感染,經(jīng)多次咽拭子和尿液真菌培養(yǎng)均呈陰性,20 d內(nèi)應(yīng)用5種抗真菌藥物進(jìn)行更換治療,仍未治愈而因經(jīng)濟(jì)原因出院。此病例短時(shí)間內(nèi)頻繁更換抗真菌藥物,更換依據(jù)不足,進(jìn)而影響抗真菌治療的效果,并且容易產(chǎn)生耐藥菌,故抗真菌藥物的更換使用應(yīng)慎重,應(yīng)盡可能明確真菌種屬以達(dá)到靶向治療,再足療程使用。

表4 抗真菌藥物的更換使用與聯(lián)合使用

表5 住院期間使用抗菌藥物的品種數(shù)

在抗真菌藥物的聯(lián)合使用上,24例患者聯(lián)用2或3種抗真菌藥物,其中有7例聯(lián)合方式為卡泊芬凈加伏立康唑,均經(jīng)真菌培養(yǎng)證實(shí)為曲霉菌感染,符合美國感染病協(xié)會(huì)(Infectious Diseases Society of America, IDSA)曲霉菌病治療指南(2008)的推薦[3]。由于真菌耐藥的發(fā)生率不斷增高,不同類別抗真菌藥物作用機(jī)制不同,聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同或相加作用,減少耐藥菌的產(chǎn)生,故2種及以上抗真菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用是抗真菌治療的發(fā)展方向[11]。

在藥物相互作用方面,88例患者聯(lián)用了他克莫司、環(huán)孢素、利福平和地塞米松?？ú捶覂魹楦嗡幟刚T導(dǎo)藥,與他克莫司聯(lián)用時(shí),可使其代謝增加,從而降低其血藥濃度,12 h血藥濃度可下降26%[12],因此兩藥聯(lián)用時(shí),應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度水平,及時(shí)調(diào)整給藥劑量,本研究8例聯(lián)用者中有5例及時(shí)監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度并作出劑量調(diào)整。卡泊芬凈與環(huán)孢素聯(lián)用時(shí),后者濃度未發(fā)生改變,而卡泊芬凈的AUC增加35%,進(jìn)而導(dǎo)致其肝臟毒性增加,因此二藥聯(lián)用時(shí)應(yīng)當(dāng)著重考慮用藥安全性。當(dāng)卡泊芬凈與利福平、地塞米松聯(lián)用時(shí),其濃度將產(chǎn)生有臨床意義的下降,應(yīng)給予70 mg·d-1的劑量,本研究74例聯(lián)用者中均未見卡泊芬凈的劑量調(diào)整,這與卡泊芬凈血藥濃度監(jiān)測(cè)尚未在臨床普及和醫(yī)生的認(rèn)識(shí)有關(guān)。

在抗菌藥物應(yīng)用方面,100%患者在抗真菌治療前應(yīng)用抗菌藥物,應(yīng)用品種數(shù)1～9種,平均(4.0±1.7)種。文獻(xiàn)[10]報(bào)道,142例應(yīng)用抗真菌注射劑的患者中,83.1%于真菌感染前應(yīng)用抗菌藥物,應(yīng)用品種數(shù)1～11種,平均(3.6±2.6)種。二者相比,我院的應(yīng)用率更高,平均品種數(shù)也略高,需要加強(qiáng)管理。廣譜抗菌藥物的長期大量應(yīng)用是真菌感染的最常見的危險(xiǎn)因素[13],因而在加強(qiáng)抗真菌藥物合理應(yīng)用的同時(shí),應(yīng)首先加強(qiáng)抗菌藥物的合理應(yīng)用。

表6 住院期間使用抗菌藥物的類別、品種與例次

表7 抗真菌藥物的DDDs與DUI

綜上所述,卡泊芬凈在我院的應(yīng)用大致合理,在負(fù)荷劑量、溶媒使用、更換治療及藥物相互作用等方面需要加強(qiáng)改進(jìn)。據(jù)報(bào)道,抗真菌治療的臨床效果差異巨大,這與患者的基礎(chǔ)情況、免疫功能低下的程度以及致病原的毒力存在差異有關(guān),但更為重要的是治療藥物的適應(yīng)證、種類選擇及療程應(yīng)用不規(guī)范問題[14]?？拐婢委煹男Ч苯雨P(guān)系患者的基礎(chǔ)疾病的療效和長期存活,臨床醫(yī)生應(yīng)注重預(yù)防、早期診斷、及時(shí)治療、慎重選藥。本研究病例數(shù)有限,未對(duì)患者進(jìn)行分層診斷,并在此基礎(chǔ)上評(píng)價(jià)卡泊芬凈應(yīng)用的合理性,這是本研究的不足,也是今后深入研究的方向。

[1] ZAOUTIS T E,ARGON J,CHU J,et al.The epidemiology and attributable outcomes of candidemia in adults and children hospitalized in the United States:a propensity analysis[J].Clin Infect Dis,2005,41(9):1232-1239.

[2] 鄭小春,方晴霞,呂良忠.浙江省人民醫(yī)院2009～2011年真菌耐藥性分析[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2013,32(1):23-25.

[3] WALSH T J,ANAISSIE E J,DENNING D W,et al. Treatment of aspergillosis:clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2008,46(3):327-360.

[4] 李岷,沈永年,呂桂霞,等.棘白菌素類抗真菌藥[J].中國真菌學(xué)雜志,2009,4(4):249-256.

[5] 張凡,梅丹,劉正印,等.棘白素類抗真菌藥物——卡泊芬凈[J].中國藥學(xué)雜志,2006,41(15):1196-1198.

[6] 桂玲,李文博,劉東.武漢地區(qū)32家醫(yī)院2009～2011年抗真菌藥應(yīng)用分析[J].中國藥師,2013,16(12):1892-1894.

[7] 孫巖芳.2006～2010年我院住院患者抗真菌藥應(yīng)用分析[J].首都醫(yī)藥,2011,18(22):43-44.

[8] 趙彥,王強(qiáng),梅丹.卡泊芬凈臨床應(yīng)用的藥物利用評(píng)價(jià)[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2009,29(3):241-242.

[9] CHAN T S,HWANG Y Y,GILL H,et al.Antifungal drug usage in haematologic patients during a 4-year period in an Asian university teaching hospital[J].Intern Med J,2013, 43(5):541-546.

[10] 任曉蕾,李玉珍.我院2005年住院患者抗真菌注射劑利用分析[J].中國藥房,2007,18(2):105-108.

[11] 李大魁.臨床藥學(xué)[M].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2007:37-40,48-51.

[12] SANER F,GENSICKE J,RATH P,et al.Safety profile of concomitantuseofcaspofunginandcyclosporineor tacrolimus in liver transplant patients[J].Infection,2006, 34(6):328-332.

[13] 余進(jìn),李若瑜,王丹,等.院內(nèi)深部念珠菌感染的菌種類型調(diào)查及危險(xiǎn)因素分析[J].中國麻風(fēng)皮膚病雜志, 2000,16(4):211-215.

[14] 劉代紅,黃曉軍.抗真菌藥物的規(guī)范應(yīng)用[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2011,31(12):901-903.

DOI 10.3870/yydb.2014.11.034

R978.5;R969

B

1004-0781(2014)11-1523-04

2013-12-03

2014-01-20

董衛(wèi)華(1975-),女,河南臨潁人,副主任藥師,在讀博士,研究方向:臨床藥學(xué)。電話:029-85323243,E-mail:dwh751001@sina.com。

黃泰康,男,教授,博士生導(dǎo)師,研究方向:社會(huì)藥學(xué)。E-mail:h5831@yahoo.cn。