姜明,鄭啓盛,于光允,龍偉,劉培勛

(中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)學院放射醫(yī)學研究所,天津市放射醫(yī)學與分子核醫(yī)學重點實驗室,天津 300192)

·藥物研究·

仙鶴延齡方抗腫瘤活性的計算藥理學*

姜明,鄭啓盛,于光允,龍偉,劉培勛

(中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)學院放射醫(yī)學研究所,天津市放射醫(yī)學與分子核醫(yī)學重點實驗室,天津 300192)

目的 研究仙鶴延齡方抗腫瘤活性的分子機制。方法采用分子對接、生物網(wǎng)絡技術(shù)、化學空間技術(shù)和藥動學性質(zhì)預測等計算藥理學方法研究仙鶴延齡方中241個小分子化合物的作用機制。結(jié)果仙鶴延齡方大部分分子具有良好的類藥性質(zhì);仙鶴延齡方中小分子在化學空間中的分布表明,該方中大部分活性分子具有相似活性,說明仙鶴延齡方組方科學;仙鶴延齡方中既存在一個分子與多個靶蛋白的相互作用,也存在不同分子作用于同一個蛋白的現(xiàn)象,例如靶點環(huán)氧化酶-2(COX-2)與40個小分子存在相互作用,分子兒茶素與COX-2等5個靶點存在相互作用。結(jié)論該結(jié)果有助于理解仙鶴延齡方抗腫瘤活性復雜的作用機制。

仙鶴延齡方;抗腫瘤;分子對接;生物網(wǎng)絡;化學空間

仙鶴延齡方是由仙鶴草、白花蛇舌草、甘草和白英組成的具有抗腫瘤作用的臨床經(jīng)驗方化裁而成,該方具有清熱解毒、攻堅散結(jié)、祛瘀止痛功效,主治因氣滯血瘀、痰凝毒聚而導致的各種實體瘤,對肝癌、肺癌、乳腺癌、宮頸癌等效果尤佳。筆者通過體外研究發(fā)現(xiàn),仙鶴延齡方中總黃酮提取物對人乳腺癌細胞(MCF-7)、人肝癌細胞(HepG-2)和人卵巢透明細胞癌細胞(ES-2)這3個腫瘤細胞系的半數(shù)抑制濃度(50% inhibitory concentration,IC50)分別為24.948,31.569和6.923 μg·mL-1,說明仙鶴延齡方中總黃酮對3個腫瘤細胞系都有較好的抑制效果。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),仙鶴延齡方總黃酮對荷肝癌22(H-22)小鼠腫瘤生長有劑量依賴的抑制作用,當總黃酮給藥劑量在60 mg·kg-1時,其對H-22的抑制率為72.09%[1]。筆者在本實驗中嘗試運用分子對接、生物網(wǎng)絡技術(shù)和化學空間技術(shù)研究仙鶴延齡方化學成分與多個腫瘤相關(guān)靶點之間的相互作用,結(jié)合仙鶴延齡方中小分子吸收、分布、代謝、排泄和毒性(absorption,distribution,metabolism, excretion and toxicity,ADME/T)性質(zhì)預測,以期研究仙鶴延齡方抗腫瘤物質(zhì)基礎,詮釋其多靶點作用機制,為腫瘤治療提供科學依據(jù)。

1 實驗方法

1.1 中藥小分子配體的準備 根據(jù)仙鶴延齡方藥味組成,從中國科學院上海有機化學研究所化學專業(yè)數(shù)據(jù)庫子庫中藥與有效成分數(shù)據(jù)庫和Duke's Phytochemical and Ethnobotanical Database中檢索仙鶴草、白花蛇舌草、甘草和白英化學成分,通過文獻調(diào)研對數(shù)據(jù)進行補缺[2],并附加每個化學成分已有的生物活性數(shù)據(jù),建立化學分子數(shù)據(jù)庫,該數(shù)據(jù)庫以SDF格式呈現(xiàn),小分子配體共計241個,其中黃酮類分子106個。在Schrodinger軟件Maestro平臺上搭建小分子分子模型,應用Ligprep對每個小分子配體進行相關(guān)處理,選擇OPLS_2005力場進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。

1.2 蛋白質(zhì)靶點的準備 通過文獻調(diào)研,選取15個與腫瘤相關(guān)的酶和受體作為研究靶點,包括表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor,EGFR)、血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、周期蛋白依賴性蛋白激酶2(cyclin-dependent protein kinases 2,CDK2)、局部黏著斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)、法尼基轉(zhuǎn)移酶(farnesyl transferase,FTase)、環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase 2,COX-2)、誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、凋亡抑制基因(B-Cell Lymphoma-extra large,BCL-xl)、P38、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶2(extracellular signal regulated kinase 2,ERK2)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactived protein kinase,MEK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)、整合素(integrin α5β3)、核因子-κB抑制劑(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta,IKK2)。在結(jié)構(gòu)生物信息學研究室(the research collaboratory for structural bioinformatics,RSCB)蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中搜索以上15個靶點對應的蛋白質(zhì),得到晶體結(jié)構(gòu)(表1)。

1.3 分子對接過程

1.3.1 靶點的準備 使用Schr?dinger中蛋白質(zhì)蛋白準備模塊Protein Preparation Wizard對靶點蛋白進行處理、加氫、調(diào)整鍵序,選用OPLS_2005進行能量最小化處理至均方根偏差(root-mean-square deviation, RMSD)為0.3 nm,以減少蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)沖突,對蛋白質(zhì)進行相關(guān)處理和結(jié)構(gòu)優(yōu)化;應用Glide模塊Receptor grid generation面板生成活性口袋,具體參數(shù)設置為:以蛋白晶體中的原配體為中心生成格點,蛋白和配體間Coulomb-van der Waals(vdW)范圍設定為1.0/0.8。由于FTase活性口袋中含有金屬鋅離子(Zn2+),且Zn2+與配體的相互作用對于酶活性抑制有著顯著的相關(guān)作用,所以在形成格點時要加以限制,其他操作與上述步驟相同。

表1 與腫瘤相關(guān)的蛋白Tab.1 Tumor-related protein

1.3.2 分子對接與打分 采用Glide/Ligand Docking將準備好的仙鶴延齡方中的小分子配體與上述處理好的15個靶點進行分子對接,選擇標準精度(standard precision,SP),柔性對接,以對接評分G-Score來評價分子與靶點之間的相互作用,G-Score分值越低,表明分子與靶點相互作用越強。仙鶴延齡方中小分子配體與靶點對接完后,采用Ligprep對靶點蛋白質(zhì)晶體中原配體進行處理,然后分別與15個靶點進行對接,得到的對接評分G-Score作為參照,用于評價仙鶴延齡方中小分子配體與靶點的對接結(jié)果。

1.4 分子靶蛋白網(wǎng)絡的構(gòu)建 根據(jù)分子對接計算結(jié)果,以靶蛋白復合物中的原配體對接分數(shù)為閾值,打分高于此閾值的小分子即認為具有活性,再從中抽取較高得分(G-Score≥8)的分子與靶蛋白導入Cytoscape 3.0.1版網(wǎng)絡分析軟件[3],構(gòu)建仙鶴延齡方分子與靶蛋白作用網(wǎng)絡,其中分子、靶蛋白用節(jié)點(node)表示,邊(edge)表示分子與靶蛋白間的相互關(guān)系,某個分子與某個靶蛋白存在相互作用,則它們就會通過edge連接起來,之后進一步通過Cytoscape軟件中的network analyzer插件分析網(wǎng)絡特征:網(wǎng)絡度(degree)、網(wǎng)絡密度(network density)、最短路徑等,預測仙鶴延齡方可能的活性分子群、潛在靶蛋白等。

1.5 仙鶴延齡方化學空間的構(gòu)建與分析

1.5.1 描述符計算 基于仙鶴延齡方小分子化合物與靶蛋白的對接結(jié)果,構(gòu)建仙鶴延齡方化學空間。把15個靶點每一個靶點看作一個描述符,每一個描述符作為一個維度,所有的小分子化合物分布在一個多維化學空間。

1.5.2 化學空間降維 將小分子241個與靶蛋白15個的對接打分G-Score數(shù)值導入SPSS13.0版數(shù)據(jù)分析軟件中,采用主成分分析(principal component analysis,PCA)方法,對15個描述通過相關(guān)矩陣、對角化得到特征值和特征向量,用特征向量矩陣作為一個變換矩陣變換數(shù)據(jù)把大部分信息代進相關(guān)。

對矩陣新成分中的3個成分進行作圖,從而將多維描述符的數(shù)據(jù)有效地映射到三維圖上,最后選出的3個主成分累積貢獻率達到80%,說明前3個主成分基本包含了全部指標具有的信息。由此形成仙鶴延齡方的三維化學空間。

1.6 藥動學特征預測 根據(jù)“Lipinskis rule of five”規(guī)則,分析仙鶴延齡方中分子的類藥性質(zhì)。采用Discovery Studio 2.5中的ADME/T模塊,分析仙鶴延齡方中所含分子的相對分子質(zhì)量、氫鍵受體、氫鍵供體、脂水分配系數(shù),并計算肝毒性、人細胞色素P4502D6酶結(jié)合、被動的腸內(nèi)吸收性、25℃下水溶性性質(zhì),初步分析仙鶴延齡方藥動學性質(zhì)。

2 結(jié)果

2.1 仙鶴延齡方所含小分子與靶蛋白相互作用 虛擬篩選結(jié)果顯示,仙鶴延齡方中136個分子和15個靶點有較好作用,說明仙鶴延齡方中存在多種能防治腫瘤的有效小分子化合物,顯示仙鶴延齡方多活性化合物多靶點作用特點。在上述136個有效分子中,有69個分子屬于黃酮類分子,說明仙鶴延齡方中黃酮類分子具有很好的抗腫瘤活性,也和本實驗室之前的結(jié)果相對應。

為進一步闡明復方中化合物與靶點的作用情況,筆者對篩選出來的活性分子采用Cytoscape軟件網(wǎng)絡分析技術(shù),做出復方分子與靶蛋白的網(wǎng)絡分布圖(圖1)。從圖1中可以更加形象地看出,復方中既存在一個分子與多個靶蛋白的相互作用,也存在不同分子作用于同一個蛋白的現(xiàn)象,這符合中藥作用特點。利用Cytoscape自帶的network analyzer插件分析仙鶴延齡方分子靶蛋白作用網(wǎng)絡,得到重要參數(shù)統(tǒng)計結(jié)果(表2)。網(wǎng)絡中節(jié)點的度值代表與該節(jié)點相連的邊的數(shù)量[4]。節(jié)點度值越大,表明節(jié)點在網(wǎng)絡中越重要[5]。通過分析靶蛋白和小分子化合物節(jié)點度值預測仙鶴延齡方抗腫瘤活性的可能作用機制。

腫瘤發(fā)生和發(fā)展是一個復雜的病理過程,受到多種因素的調(diào)節(jié)。其中,新血管生成和腫瘤炎癥反應已經(jīng)被認為是腫瘤的兩個標志[6-7]。從靶蛋白的節(jié)點分析,iNOS、COX-2、P38和VEGF的度值較大,說明仙鶴延齡方能協(xié)同作用于這幾個靶點,表明仙鶴延齡方可能通過抑制腫瘤炎癥反應和血管生成等發(fā)揮抗腫瘤活性。

從化合物的節(jié)點分析,仙鶴延齡方中有56個分子與≥3個靶點存在較好的相互作用,表3中顯示的是度值較大的節(jié)點分子。例如仙鶴草中兒茶素與COX-2、iNOS、JNK、VEGF、P38這5個靶蛋白存在較強的相互作用;甘草中的新西蘭牡荊苷與COX-2、CDK-2、JNK、ERK、EGFR和VEGFR等6個靶蛋白產(chǎn)生較強的相互作用;甘草中的異槲皮苷對iNOS、CKD2、JNK、ERK、IKK2、EGFR、VEGFR等7個靶點都有較好的相互作用。已有文獻報道,兒茶素能作用于COX-2、iNOS、VEGF等靶點,發(fā)揮抗炎抗腫瘤作用[8-9];新西蘭牡荊苷能作用于COX-2、EGFR等靶蛋白,具有良好的抗腫瘤活性[10-11];異槲皮苷能作用于JNK、EGFR等蛋白質(zhì)靶點,從而發(fā)揮抗腫瘤作用[12-13],這與本實驗結(jié)果相符合。已有研究發(fā)現(xiàn),芹菜素-7-O-葡萄糖苷、山奈酚-3-葡萄糖苷等分子具有良好的抗腫瘤活性[14-15]。這些分子都屬于黃酮類分子,既與本實驗室之前的研究相符,也說明仙鶴延齡方中含有多種抗腫瘤活性良好的小分子化合物。

一些分子如山奈酚-7-O-鼠李糖苷(圖2A),從其節(jié)點度值可知具有良好的抗腫瘤潛質(zhì)。目前關(guān)于山奈酚-7-O-鼠李糖苷的抗腫瘤活性,筆者尚未見報道,但已有大量文獻報道其母核結(jié)構(gòu)山奈酚(圖2B)具有良好的抗腫瘤活性[16-17]。一些糖苷類天然產(chǎn)物往往需要在體內(nèi)代謝,糖苷鍵斷裂,釋放出母核結(jié)構(gòu)而發(fā)揮生物學活性。這也提示,山奈酚-7-O-鼠李糖苷這類化合物可能具有抗腫瘤活性,值得深入研究。

2.2 仙鶴延齡方化學空間構(gòu)建與分析 化學空間是通過一系列特定選擇的描述符描述化合物性質(zhì)形成的多維描述符空間[18]?；瘜W空間技術(shù)對于中藥復方這種復雜體系的宏觀描述具有一定優(yōu)勢,它能夠從可視的角度展現(xiàn)中藥復方在化學意義上的定位與功能。筆者借助化學空間的手段,可以觀察到一個中藥復方的整體化學性質(zhì)與功能趨向,從而指導推進中藥復方在現(xiàn)代藥理學意義上的重新定義與功能延展。

EGFR:表皮生長因子受體;VEGFR:血管內(nèi)皮生長因子受體;VEGF:血管內(nèi)皮生長因子;CDK2:周期蛋白依賴性蛋白激酶2; FAK:局部黏著斑激酶;FTase:法尼基轉(zhuǎn)移酶;COX-2:環(huán)氧合酶2;iNOS:誘導性一氧化氮合酶;BCL-xl:凋亡抑制基因;ERK2:胞外信號調(diào)節(jié)激酶;MEK:絲裂原活化蛋白激酶;JNK:c-Jun氨基末端激酶;integrin α5β3:整合素;IKK2:核因子-κB抑制劑圖1 仙鶴延齡方化合物-靶點相互作用網(wǎng)絡EGFR:epithelial growth factor receptor;VEGFR:vascular endothelial growth factor receptor;VEGF:vascular endothelial growth factor; CDK2:cyclin-dependent protein kinases 2;FAK:focal adhesion kinase;FTase:farnesyl transferase;COX-2:cyclooxygenase 2;iNOS: inducible nitric oxide synthase;BCL-xl:B-Cell Lymphoma-extra large;ERK2:extracellular signal regulated kinase 2;MEK:mitogenactived protein kinase;JNK:c-Jun N-terminal kinase;integrin α5β3:integrin α5β3;IKK2:Inhibitor of Nuclear Factor kappa-B kinase subunitbetaFig.1 Xianhe yanling recipe compound-target interaction network

表2 仙鶴延齡方化合物-靶點相互作用網(wǎng)絡的參數(shù)Tab.2 Parameters of xianhe yanling recipe compoundstarget interaction network

筆者在本實驗中利用化學空間技術(shù),把15個靶點中的每個靶作為一個描述符,每個描述符作為維度,構(gòu)建仙鶴延齡方所含的241個小分子化合物的化學空間。在此化學空間中,功能相近的化學實體在一定的化學空間中往往存在分類聚集的趨向,而彼此有聯(lián)系的對象也常常在化學空間通過空間分布狀態(tài)表現(xiàn)出這種聯(lián)系。利用PCA對構(gòu)建的多維空間進行降維處理,得到主成分1(PC1)-主成分2(PC2)-主成分3(PC3)的三維空間分布,PC1、PC2和PC3的累積貢獻率達到81.004%,見圖3。從仙鶴延齡方的化學空間圖中可以發(fā)現(xiàn),復方中各個分子在化學空間中的分布有疏有密,但有相當大一部分分子聚集在化學空間的特定區(qū)域,說明仙鶴延齡方中包含相當一部分作用機制相似的抗腫瘤活性分子,這與虛擬篩選結(jié)果相符,也說明仙鶴延齡方組方科學。

2.3 仙鶴延齡方的藥動學性質(zhì)初步分析 根據(jù)“rule of five”規(guī)則[19],口服藥物的描述符具有以下特點:相對分子質(zhì)量(relative molecular mass)＜500,氫鍵給體數(shù)目(number of H bond donors)＜5,氫鍵受體數(shù)目(number of H bond receptors)＜10,脂水分配系數(shù)(AlogP98)＜5。如果違反過多,則藥物的溶解性和腸吸收能力會受到限制。從表4中各分子描述符的平均值及其中位數(shù)可知,仙鶴延齡方含有的化合物中,平均相對分子質(zhì)量477.06,中值416.64;氫鍵給體數(shù)目平均值4.53,中值4;氫鍵受體數(shù)目平均值8.21,中值6;脂水分配系數(shù)平均值3.02,中值3.14;說明仙鶴延齡方含有的化合物具有較好的類藥性質(zhì)。

A.山奈酚-7-O-鼠李糖苷;B.山奈酚圖2 山奈酚-7-O-鼠李糖苷和山奈酚的結(jié)構(gòu)A.structure of kaempferol-7-O-rhamnoside and picture;B.structure of kaempferolFig.2 Structures of kaempferol-7-O-rhamnoside and kaempferol

表3 仙鶴延齡方化合物-靶點相互作用網(wǎng)絡中部分節(jié)點的度值Tab.3 Part degree value of nodes in XHYLR compounds-targets interaction networks

圖3 仙鶴延齡方的化學空間Fig.3 Chemical space of xianhe yanling recipe

藥動學特征預測結(jié)果顯示,70.12%的化合物有可以接受的水溶性,63.49%的化合物腸吸收性良好。水溶性和腸吸收說明仙鶴延齡方作為口服制劑合理。但預測的肝毒性和細胞色素P450(cytochrome)2D6酶抑制藥結(jié)果與臨床試驗不一致?？赡芘c仙鶴延齡方中的有毒化合物含量低,人體二次代謝及配伍后藥物溶解度增加,從而起到增效減毒作用等有關(guān)。

3 討論

從分子對接結(jié)果和仙鶴延齡方分子-靶點網(wǎng)絡可以看出,仙鶴延齡方中的小分子化合物既存在能作用于多個靶點的分子,也存在多個分子作用于一個靶點的現(xiàn)象,說明仙鶴延齡方具有良好的抗腫瘤活性,也體現(xiàn)了中藥多層次、多途徑、多靶點效應。仙鶴延齡方中分子在化學空間中特定區(qū)域內(nèi)大量聚集,說明仙鶴延齡方中含有大量功能相似的小分子化合物。利用功能相似的化合物治療疾病也符合用藥的特點,也說明仙鶴延齡方組方科學。綜上所述,本實驗在一定程度為仙鶴延齡方的抗腫瘤作用機制提供了相應的科學闡述,而對篩選到的可能具有良好抗腫瘤活性的小分子化合物的活性驗證,是筆者下一步需要進行的工作。

表4 仙鶴延齡方中241個分子的主要分子描述符Tab.4 Key molecular descriptors of 241 compounds in Xianhe yanling recipe

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DOI 10.3870/yydb.2014.11.001

Computational Pharmacology of Xianhe Yanling Recipe in Anti-tumor Activity

JIANG Ming,ZHENG Qi-sheng,YU Guang-yun,LONG Wei,LIU Pei-xun
(Tianjin Key Laboratory of Radiation Medicine and Molecula Nuclear Medicine,Institute of Radiation Medicine,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Tianjin 300192,China)

ObjectiveTo explore the antitumor mechanism ofxianhe yanlingrecipe(XHYLR).MethodsThe mechanism of action of 241 compounds contained in the Chinese medicine,XHYLR was studied by using computational pharmacological.Methods including molecular docking,biotechnology network,chemical space technology and the prediction of absorption,distribution,metabolism,excretion and toxicity(ADME/T).ResultsMost of the compounds in XHYLR had good drug-like properties.Distribution of 241 compounds in chemical space also revealed that these compounds showed similar anti-tumor activity.It suggested that the prescription of XHYLR was reasonable.The phenomena that one molecular interacted with multiple target proteins and several molecules interact with one target protein were observed in XHYLR.For example,the COX-2 interacted with 40 micromolecules,and catechin interacted with five targets including COX-2.ConclusionThese results are helpful for understanding the complicated mechanism of anti-tumor activity of XHYLR.

Xianhe yanlingrecipe;Anti-tumor;Molecular docking;Network;Chemical space

R282;R285;R965

A

1004-0781(2014)11-1401-06

2013-11-17

2013-12-25

*國家自然科學基金資助項目(81202153);協(xié)和青年基金與中央高?；究蒲袠I(yè)務費專項資金資助項目(3332013104,3332013008);教育部博士點新教師基金資助項目(20121106120042)

姜明(1990-),男,江西南昌人,碩士,研究方向:藥物化學。E-mail:jiangmingpumc@126.com。

龍偉(1979-),男,湖南益陽人,助理研究員,研究方向:中藥化學和創(chuàng)新藥物研究。電話:022-85683042,E-mail:longwaylong@gmail.com。

劉培勛(1954-),男,山西忻州人,研究員,研究方向:中藥化學和創(chuàng)新藥物研究。電話:022-85683042,E-mail:liupeixun@ irm-cams.ac.cn。