【摘要】我國(guó)于2011年3月1日開(kāi)始正式實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》，新版藥品GMP（英文GOOD MANUFACTURING PRACTICE的縮寫(xiě)，中文含義是“產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”）要求針劑疫苗、注射液以及血液制劑等等相關(guān)無(wú)菌藥品應(yīng)該在2013年12月31日之前達(dá)到新版藥品GMP的生產(chǎn)要求，對(duì)于其它類(lèi)型的藥品要求在2015年12月31日前達(dá)到新版藥品GMP的生產(chǎn)要求。從新版藥品GMP的要求分析來(lái)看，小容量的注射液類(lèi)型的無(wú)菌制劑在生產(chǎn)商受到的影響相對(duì)比較大，主要體現(xiàn)在新版藥品GMP要求中對(duì)潔凈區(qū)生產(chǎn)環(huán)境的潔凈級(jí)別上的提高以及對(duì)生產(chǎn)滅菌級(jí)別的提高，尤其是滅菌F0值≤8的藥品品種要求要在無(wú)菌環(huán)境下生產(chǎn)。

【關(guān)鍵詞】GMP；潔凈級(jí)別

813文章編號(hào)：1004-7484（2014）-06-3646-01

我國(guó)于2011年3月1日開(kāi)始正式實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》，新版GMP規(guī)定，現(xiàn)有的藥品生產(chǎn)企業(yè)所生產(chǎn)的針劑疫苗、注射液以及血液制劑等等相關(guān)無(wú)菌藥品應(yīng)該在2013年12月31日之前達(dá)到新版藥品GMP的生產(chǎn)要求，對(duì)于其它類(lèi)型的藥品要求在2015年12月31日前達(dá)到新版藥品GMP的生產(chǎn)要求，而新建（包括改建、擴(kuò)建）的藥品生產(chǎn)車(chē)間則必須符合2010版GMP的生產(chǎn)要求。沒(méi)有達(dá)到2010版GMP要求的企業(yè)或車(chē)間在以上規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。新版GMP的影響主要體現(xiàn)在以下的幾個(gè)方面。

1對(duì)于生產(chǎn)環(huán)境的潔凈級(jí)別方面要求提高

2010版GMP要求按照國(guó)外分級(jí)模式重新定義為ABCD共4個(gè)級(jí)別，D級(jí)相當(dāng)于原來(lái)的十萬(wàn)級(jí)別，C級(jí)相當(dāng)于原來(lái)的萬(wàn)級(jí)，B級(jí)和A級(jí)則相當(dāng)于原來(lái)的百級(jí)。新版規(guī)定要求車(chē)間潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)必須符合與之相關(guān)的潔凈度的要求，具體要求達(dá)到“靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)”和“動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)”。以下是ABCD4個(gè)等級(jí)的具體說(shuō)明。A級(jí)：主要針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的操作區(qū)，包括液體灌裝區(qū)、放置藥劑的敞口包裝容器以及膠塞桶還有連接操作和無(wú)菌裝配的區(qū)域，需要使用單向的操作臺(tái)（操作罩）保持操作區(qū)的環(huán)境清潔。單向流系統(tǒng)在操作區(qū)域需要?jiǎng)蛩偎惋L(fēng)，指導(dǎo)風(fēng)速為保持在0.36至0.54m/s。應(yīng)該有數(shù)據(jù)來(lái)證明單向流系統(tǒng)的狀態(tài)并且經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)。在手套箱或密閉隔離的操作器可使用稍低的風(fēng)速；B級(jí)：指包括無(wú)菌操作以及灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)的操作A級(jí)潔凈區(qū)所位于的背景區(qū)域；C級(jí)以及D級(jí)：泛指無(wú)菌藥品在生產(chǎn)過(guò)程中的重要程度稍低的潔凈區(qū)。

2對(duì)于滅菌方面要求提高

2.1熱力滅菌熱力滅菌包括濕熱和干熱兩種滅菌方式，對(duì)于熱力滅菌的要求是：每個(gè)滅菌柜中都應(yīng)該使用雙芯的溫度探頭，雙芯的一個(gè)用來(lái)起到監(jiān)控作用，另外一個(gè)起到記錄功能；兩個(gè)探頭都要做獨(dú)立配置，如果工作中一個(gè)探頭發(fā)生失靈的情況，另外一個(gè)探頭就可以起到監(jiān)控的作用；而且要每隔固定時(shí)間對(duì)溫度顯示器的讀數(shù)同滅菌過(guò)程中得到的圖譜做出對(duì)比，保證滅菌工作中溫度的準(zhǔn)確性。

2.2固化滅菌柜的裝載量以及裝載方式新版規(guī)定要求固化滅菌柜的裝載量以及裝載方式。為了保證每次滅菌的效果均一性，需要企業(yè)固化滅菌柜的裝載量以及裝載方式，否則可能會(huì)導(dǎo)致滅菌效果的不一致。因此企業(yè)需要根據(jù)滅菌柜的驗(yàn)證情況來(lái)固化滅菌柜的裝載量以及裝載方式，從而保證統(tǒng)一的滅菌效果。

2.3水浴滅菌的降溫方法有改變?cè)谏弦话鍳MP要求中，水浴滅菌降溫是使用純化水進(jìn)行直接降溫，這就導(dǎo)致了一種可能發(fā)生的危險(xiǎn)：滅菌物品與冷水突然接觸后，高溫安瓿極速降溫導(dǎo)致炸紋，純化水混入藥液導(dǎo)致藥品受到污染。根據(jù)以上危險(xiǎn)，修改水浴滅菌降溫方法為間接降溫模式，使用工藝循環(huán)水（冷媒）通過(guò)換熱器對(duì)滅菌柜的純化水降溫，純化水對(duì)藥品降溫，通過(guò)間接降溫方法雖然降低了水浴滅菌降溫的速度，但這種低速降溫模式有效避免了安瓿炸紋的可能性，而中間層的純化水已經(jīng)經(jīng)過(guò)滅菌，使水浴滅菌降溫的風(fēng)險(xiǎn)大大降低。

2.4水浴滅菌中采用真空檢測(cè)以往對(duì)水浴滅菌采用有色水進(jìn)行檢測(cè)泄漏，這種方法可以使安瓿進(jìn)入有色水從而驗(yàn)出受到污染的不合格藥品。本次修改為安瓿倒置后抽真空檢測(cè)安瓿內(nèi)部液體是否減少以檢測(cè)是否發(fā)生泄漏。真空負(fù)壓檢測(cè)方法優(yōu)勢(shì)在于不使用有色水，滅菌排水不至于造成水源污染。

2.5滅菌柜密閉性定期檢查真空檢漏方案對(duì)滅菌柜密閉性要求很高，所以需對(duì)滅菌柜的密閉性進(jìn)行定期檢查，檢查一般要在-75千帕斯卡壓力下維持5分鐘以確保滅菌柜腔室的密閉性。

2.6滅菌柜空氣循環(huán)的凈化處理真空檢漏操作中涉及到負(fù)壓轉(zhuǎn)正時(shí)的空氣進(jìn)入，為了保證滅菌柜內(nèi)物品不會(huì)受到空氣中細(xì)菌污染，需要使用0.22μm的除菌濾芯對(duì)空氣進(jìn)行凈化處理，而且為了確保進(jìn)入空氣的無(wú)菌性，除菌濾芯需要定期進(jìn)行更換。

2.7滅菌過(guò)程中的水質(zhì)檢測(cè)滅菌過(guò)程中需使用新鮮的純化水進(jìn)行，如果使用回收水，則必須要對(duì)回收水的電導(dǎo)率進(jìn)行檢測(cè)，要求回收水達(dá)到純化水的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)方可用于滅菌。

3無(wú)菌環(huán)境下生產(chǎn)滅菌要求F0值<8的藥品

滅菌要求F0值<8的藥品要求在B+A級(jí)的無(wú)菌環(huán)境下生產(chǎn)。F0值是指在121℃之下，對(duì)容器內(nèi)全部微生物進(jìn)行滅殺所需要的時(shí)間。以往我國(guó)是將100℃的流通蒸汽作為滅菌條件，這也導(dǎo)致了以往藥品生產(chǎn)時(shí)的無(wú)菌保證水平相對(duì)較低。新版規(guī)定出臺(tái)后，F(xiàn)0值<8的藥品將不能在C+A的車(chē)間進(jìn)行生產(chǎn)，而必須在B+A的無(wú)菌環(huán)境下生產(chǎn)，或者是在100℃輔助滅菌生產(chǎn)以及在B+A級(jí)環(huán)境下進(jìn)行灌裝。

綜上所述，2010版藥品GMP要求藥品質(zhì)量要有很大提高，尤其對(duì)于小容量無(wú)菌藥劑的生產(chǎn)要求更為嚴(yán)格。標(biāo)準(zhǔn)的提升要求企業(yè)要具備更加優(yōu)良的滅菌設(shè)施，保證了更為優(yōu)良的藥品質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

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