摘要：治療失眠的藥物研究及失眠的治療方法近年來取得了很大的進展。失眠的藥物治療主要為非苯二氮卓類（如唑吡坦，佐匹克隆、扎來普隆等），但該類藥物仍有嚴重副作用成癮性。需要進一步開發(fā)新的失眠藥物。食欲素受體拮抗劑是一全新用于失眠治療的作用機制，通過暫時阻斷食欲素的功能，可以增加REM和NREM的維持時間，不同于GABA-A受體調(diào)節(jié)劑只減少REM維持時間，更接近生理睡眠。

關(guān)鍵詞：食欲素受體拮抗劑；失眠

失眠癥是難以入睡和睡眠維持困難為特征的一種常見的睡眠障礙，是睡眠質(zhì)量和數(shù)量達不到正常需求的一種主觀體驗。近年來，失眠的發(fā)病率呈上升趨勢，成年人中的發(fā)病率為10%～15%，而在老年人中的發(fā)病率更是高達30%～60%。目前大多數(shù)的催眠藥物主要是作用于γ-氨基丁酸（GABA）受體通道偶連體，但該類藥物易產(chǎn)生耐受，依賴和宿醉、失眠反跳等嚴重不良反應[1]。作用于GABA受體的失眠藥物經(jīng)過巴比妥類、苯二氮卓類、非苯二氮卓類藥物（如唑吡坦，佐匹克隆、扎來普隆等）的發(fā)展，非苯二氮卓類藥物在副作用方面有很大程度的改善，但其成癮性的副作用仍然存在。近期雖然有新機制如褪黑素受體激動劑（雷美替安）、H1受體拮抗劑（低劑量的多塞平（SilenorTM））用于治療失眠癥，兩者均未被FDA列入管制藥物，無潛在成癮性[2]。但仍然需要進一步開發(fā)新的用于失眠的新機制。本文擬主要介紹一種全新的失眠治療新機制——食欲素受體拮抗劑。

1食欲素受體拮抗劑概況

Orexin receptor antagonist（食欲素受體拮抗劑）是一全新用于失眠治療的作用機制，Orexin （食欲素，OX）分為OX1和OX2，是一種由下丘腦外側(cè)區(qū)合成和分泌的具有促進攝食作用的小分子神經(jīng)多肽，具有多種神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，影響機體攝食行為，參與睡眠--覺醒周期的調(diào)節(jié)、血糖代謝、疼痛感知、心血管及自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。腦內(nèi)高水平的食欲素能維持覺醒功能，嗜睡病患者腦脊液中的食欲素水平明顯降低。食欲素受體拮抗劑通過暫時阻斷食欲素的功能，可以增加REM和NREM的維持時間，不同于GABA-A受體調(diào)節(jié)劑只減少REM維持時間，更接近生理睡眠[3]。動物實驗顯示選擇性的OX2受體拮抗劑或非選擇性（雙重）的OX1/OX2受體拮抗劑可以促進動物睡眠[2]。

2研發(fā)階段的食欲素受體拮抗劑

迄今為止，全球共有多個食欲素受體拮抗劑用于治療失眠，處于臨床前或臨床階段，其中處于臨床階段的有Suvorexant、GSK 649868和MK-6096。這些化合物在體內(nèi)體外都呈現(xiàn)較好的治療失眠的活性。

2.1 Suvorexant Suvorexant是一小分子口服雙重OX1/OX2受體拮抗劑[1]，由Merck公司開發(fā)，目前III期臨床已完成。動物實驗顯示，Suvorexant在嚙齒動物，狗和獼猴中，Suvorexant可以降低覺醒時間活性，并能增加REM持續(xù)時間慢波睡眠活性。

Suvorexant的兩項三期臨床達試驗終點，同安慰劑相比，該藥物改善睡眠療效顯著，同時可以延長總的睡眠時間，縮短入睡時間[2，4]。其中在一項III期臨床中，年齡在18～64歲的患者服用40 mg的suvorexant，年齡在>65歲的患者則服用30 mg的藥物，另外一個試驗則是在年輕群體展開服用20 mg的藥物，≥65歲的老人則服用15 mg的藥物，研究人員分別記載了這兩種試驗的最終數(shù)據(jù)，在高劑量組，suvorexant藥物促使患者入睡的時間較普通藥物快25.7 min，而且可以將患者的睡眠時間延長60.3 min，而服用安慰劑的患者則遜色很多。在低劑量組，suvorexant藥物對于患者睡眠時間以及質(zhì)量的改變也是很明顯的[2]。

另一項254例失眠患者參加的隨機、雙盲、安慰劑對照、雙期、交叉多導睡眠圖研究。研究中評估suvorexant治療原發(fā)性失眠的的效果。在一個時期，患者接受suvorexant（10 mg [n=62]，20 mg[n=61]，40 mg [n=59]，或80 mg[n=61]），在另一個時期接受安慰劑治療。每個時期均在服藥后第一個晚上和服藥后4 w進行多導睡眠圖檢查。共同的主要終點是服藥后第一個晚上的睡眠效果和服藥后4 w的睡眠效果。次要的終點是入睡后蘇醒和潛伏期到持續(xù)睡眠。研究結(jié)果顯示：在服藥后第一夜和服藥后4 w睡眠效果作為共同的主要終點，suvorexant對比安慰劑顯示出劑量相關(guān)的改善效果。劑量相關(guān)效果在睡眠誘導（潛伏期進行持續(xù)睡眠期）和睡眠維持（入睡后到蘇醒）階段也存在。Suvorexant通常能夠很好地耐受[5]。

默克公司于2012年年底向美國藥監(jiān)局提交suvorexant的上市申請書。suvorexant如果獲得批準，將成為第一種治療失眠的食欲素受體拮抗劑。同時也提供了一種新的失眠治療方法。

2.2 GSK 649868 GSK 649868是GlaxoSmithKline公司繼Almorexant之后開發(fā)的另一小分子口服雙重OX1/OX2受體拮抗劑，目前本品用于治療失眠正在進行II期臨床試驗。臨床前研究：動物試驗顯示本品療效與唑吡坦相當，無嚴重的副作用發(fā)生。在健康志愿者中，本品成劑量依耐性增加總的睡眠時間，但無宿醉效應。在失眠患者中，本品可以縮短入睡時間和覺醒次數(shù)，并能增加總睡眠時間[6]。

2.3 MK-6096 MK-6096由Merck公司開發(fā)，是一小分子口服雙重OX1/OX2受體拮抗劑，目前本品用于治療失眠正在進行II期臨床試驗，其中實驗名稱為NCT01021852的用于治療失眠的IIb臨床研究于2011年3月完成[7]。

3結(jié)論

Somaxon 制藥有限公司進行的市場調(diào)查發(fā)現(xiàn)，濫用潛力和（或）依賴性風險是失眠癥患者不愿接受藥物治療、改用藥物或中止藥物治療的最常見安全性擔憂之一[8]。近期雖然有無潛在成癮性的雷美替安和SilenorTM用于臨床[2]。但仍然需要進一步開發(fā)新的高效，無潛在濫用的失眠藥物。食欲素受體拮抗劑可能成為繼褪黑素受體激動劑、H1受體拮抗劑之后又一新的無潛在濫用的失眠治療方法。

參考文獻：

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[4]Phase 3 Studies of Suvorexant for Insomnia [http：//www.empr.com/phase-3-studies-of-suvorexant-for-insomnia/article/245513/]

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[6]Bettica P，Squassante L，Groeger JA，et al.Differential effects of a dual orexin receptor antagonist （SB-649868） and zolpidem on sleep initiation and consolidation， SWS， REM sleep， and EEG power spectra in a model of situational insomnia[J].Neuropsychopharmacology，2012， 37（5）.1224-1233.

[7]Winrow CJ， Gotter AL， Cox CD， et al. Pharmacological characterization of MK-6096 - a dual orexin receptor antagonist for insomnia[J].Neuropharmacology，2012，62（2）：978-987.

[8]Hedges C， Ruggiero JS. Treatment options for insomnia[J].Nurse Pract，2012，37（1）.14-19.

編輯/張燕