摘要：目的 探討三代頭孢抗生素在腎功能衰竭血液透析中的合理應(yīng)用。方法 對尿毒癥維持性血液透析患者中應(yīng)用三代頭孢抗生素后出現(xiàn)神經(jīng)-精神癥狀5例的臨床資料進(jìn)行分析。結(jié)果 本組均為尿毒癥維持性血液透析患者，均因感染使用三代頭孢抗生素，使用劑量符合藥典規(guī)定，并作適當(dāng)減量，均于用藥3～5d即出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，如興奮、躁動不安、不自主震顫、語無倫次、神志不清等，停用該藥或改其他類抗生素，臨床癥狀消失。結(jié)論 慢性腎功能衰竭患者藥物排泄速率減慢、血漿半衰期延長，加上三代頭孢類抗生素與血漿蛋白結(jié)合、分布及代謝轉(zhuǎn)化過程的改變對其代謝產(chǎn)生的影響，是造成藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)累積，發(fā)生精神一神經(jīng)癥狀的主要原因。停藥及透析聯(lián)合灌流治療能更快速有效地糾正抗生素致精神癥狀。

關(guān)鍵詞：腎功能衰竭；三代頭孢；不良反應(yīng)；腦損害

慢性腎衰竭患者（CRF）免疫力低下，各種感染很常見，抗感染治療顯得非常重要。第三代頭孢菌素類抗生素有良好的抗菌活性，在體內(nèi)分布廣，組織穿透力強，對腎臟基本無毒性，臨床廣泛應(yīng)用，但由于慢性腎功能衰竭的患者其腎臟對藥物的清除、排泄能力降低，臨床應(yīng)用如忽略腎小球率過濾下降對藥物清除的影響，則極易引起藥物不良反應(yīng)的發(fā)生?，F(xiàn)就我院維持性透析患者在應(yīng)用三代頭孢抗生素期間出現(xiàn)神經(jīng)-精神癥狀5例，分析報道如下。

1 病歷資料

1.1 病例1 患者男，84歲，高血壓性腎損害，既往透析病史2年（3次/w），2010年10月24日受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，為白色粘痰，伴發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.3℃，既往有慢支病史，胸片提示雙肺斑片狀陰影，據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果回報結(jié)果選用敏感的抗生素頭孢噻肟2.0g，2次/d靜點，治療5d后，患者臨床癥狀明顯減輕，但主訴有自覺有不自主的頭部、手部顫抖（既往無帕金森病病史），發(fā)作3～4次/d，每次持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘不等，反應(yīng)變得遲鈍，言語不利，并有時間、地點的錯位?？紤]藥物所致，故停用頭孢噻肟，加強透析治療，4d后患者上述癥狀完全消失。

1.2病例2 患者女，56歲，慢性腎小球腎炎 IgA腎病，透析病史2年（3次/w），因患肺炎于2011年3月15日入院治療，選用敏感抗生素頭孢他啶3.0g 1次/d靜點，用藥4d后，患者出現(xiàn)煩躁、不自主自言自語等精神異常表現(xiàn)，頭部MRI檢查未見新發(fā)梗塞灶，考慮與藥物相關(guān)，積極更換抗生素，同時加強血液透析次數(shù)，2d后患者以上癥狀消失，2w后炎癥控制后出院。

1.3病例3 患者男，75歲，糖尿病腎病，透析病史6個月（2～3次/w），2011年9月7日因進(jìn)食油膩食物后突發(fā)右下腹痛6h人院，臨床診斷為急性膽囊、膽管炎，外科建議暫時內(nèi)科消炎治療，給予頭孢曲松 3.0g 1次/d靜點，并3次/w規(guī)律血液透析，用藥第3d，患者突然出現(xiàn)幻聽、幻覺，夜間不能入睡，并逐漸加重，時有神志不清，排除其他原因后考慮藥物所致，停用頭孢曲松，改為其他抗生素，并行血液透析濾過治療后，患者上述癥狀明顯好轉(zhuǎn)，3d后神經(jīng)癥狀消失。

1.4病例4 患者男，22歲，慢性腎小球腎炎，臨時性右側(cè)股靜脈置管，規(guī)律血液透析4個月（1～2次/w），該患者一般營養(yǎng)狀況差，家庭環(huán)境惡劣，2011年8月12日因透析時突然出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱癥狀，考慮靜脈導(dǎo)管感染，抽取股靜脈導(dǎo)管內(nèi)血液及外周血液分別作血液細(xì)菌培養(yǎng)，并給予頭孢他啶3.0g 1次/d靜點，調(diào)整血液透析為3次/w，用藥第3d，家屬反應(yīng)患者好像性格較前變化明顯，亂發(fā)脾氣，挑剔，夜間睡眠差，第4d患者出現(xiàn)明顯嗜睡狀態(tài)，無明顯的高熱、肢體活動障礙等，排除感染及頭部器質(zhì)性病變，考慮與使用的抗生素藥物有關(guān)，立刻停用，并行血液透析濾過治療，第5d血培養(yǎng)結(jié)果回報提示生長金黃色葡萄球菌，改用萬古霉素治療，停藥2d后，患者精神癥狀消失。

1.5病例5 患者女，45歲，狼瘡性腎炎，尿毒癥期，規(guī)律血液透析1年（2次/w），2011年5月11日勞累后出現(xiàn)發(fā)熱、腰痛、尿頻、尿急、尿痛癥狀，門診化驗?zāi)蛑心撉颍?+），診斷為上尿路感染，給予頭孢他啶3.0g 1次/d靜點，用藥4d后，患者體溫恢復(fù)正常，膀胱刺激征消失，開始出現(xiàn)面部肌肉不自主抽搐，雙手不自主抖動，并有進(jìn)行性加重趨勢，行自身免疫相關(guān)指標(biāo)檢查，沒有狼瘡活動的趨勢，考慮與使用的抗生素有關(guān)，停用頭孢他啶2d后患者以上癥狀消失。

2 討論

三代頭孢菌素，其臨床特點是：①對腎毒性較第一、二代頭孢菌素大；②對組織穿透力弱；③對α-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較第一、二代頭孢菌素低；④對革蘭陰性菌有較強的作用，部分由腎臟排泄，而其中頭孢他啶則主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能正常者較少發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)變化，在腎功能損害患者中，因飲食限制、腎性貧血、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂及低蛋白血癥等導(dǎo)致營養(yǎng)不良，且因為各種大、中、小分子毒素在體內(nèi)的聚集，血漿中存在多種抑制白細(xì)胞活性的多肽因子，使中性粒細(xì)胞功能受損，免疫功能處于受損狀態(tài)，自身抵抗力下降，容易發(fā)生各系統(tǒng)感染。北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科程敘揚等[1]報道抗生素臨床應(yīng)用引起尿毒癥患者神經(jīng)精神障礙的以β-內(nèi)酰胺類抗生素為主。β-內(nèi)酰胺類抗生素在正常機體內(nèi)大部分以原形從腎臟排泄，尿毒癥患者體內(nèi)藥物排泄速率減慢，藥物血漿的半衰期明顯延長，如按正常劑量給藥，則會發(fā)生該類藥物在機體內(nèi)濃度的蓄積，出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的概率大為增加，且尿毒癥患者常存在血-腦屏障及細(xì)胞膜通透性的異常，導(dǎo)致藥物易在患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)蓄積[2]。干擾正常神經(jīng)遞質(zhì)7一氨基丁酸（GABA）活性并減少其生成[3]，抑制中樞遞質(zhì)的合成和轉(zhuǎn)運。還有學(xué)者[4]認(rèn)為β-內(nèi)酰胺類抗生素致病作用與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，C-2側(cè)鏈中的氨基是致驚的主要因素，抑制神經(jīng)元GABA受體與GABA結(jié)合，GABA為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，產(chǎn)生減少或被拮抗導(dǎo)致多種多樣的神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)。

故考慮其發(fā)病機制與以下因素有關(guān)：①多數(shù)藥物主要經(jīng)腎臟排泄，尿毒癥患者使用時未減量或延長給藥時間，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的蓄積；②尿毒癥患者自身血腦屏障有受損；多數(shù)患者存在血漿蛋白偏低，使抗生素與血漿蛋白的結(jié)合率下降，游離的藥物濃度增高，在體內(nèi)蓄積；③神經(jīng)遞質(zhì)改變：可能與透析患者神經(jīng)遞質(zhì)的改變有關(guān)；④藥物本身作用：頭孢菌素類藥物本身的競爭性影響了某些毒素的排泄。

治療及預(yù)防措施：①用藥前必須綜合多方面考慮，針對主經(jīng)腎臟排泄的藥物，尤其是腎功喪失的尿毒癥患者，藥物劑量應(yīng)根據(jù)患者實際殘存的腎功能（內(nèi)生肌酐清除率Ccr）進(jìn)行調(diào)整，如果仍用常規(guī)劑量，則藥物易在血液中、組織中積蓄，且中毒癥狀常被尿毒癥狀掩蓋，不易覺察；②尿毒癥患者出現(xiàn)精神癥狀時，首先我們應(yīng)排除血液透析不充分尿毒癥所致代謝性腦病、、電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、腦血管意外及其他藥物所致的腦病，高血糖或低血糖等其他原因，對已知因素加以分析及防范，及時糾正水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，改善貧血和心功能，提高血漿蛋白，慎用可能誘發(fā)神經(jīng)精神癥狀的藥物；③一旦出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在除外腦血管原發(fā)病變的基礎(chǔ)上立即停藥，并對癥、補液、支持治療；④注意血管通路的保護，注意無菌操作是防止導(dǎo)管相關(guān)性感染的重要措施，此外充分的血液透析對藥物濃度的清除也是有效的治療手段，對神經(jīng)精神中毒癥狀表現(xiàn)明顯的患者還可采用血液透析聯(lián)合血液灌流的序貫療法以加強清除，兩者聯(lián)合應(yīng)用加大了大分子的清除。普通的血液透析只能透出小分子、水溶性、不與蛋白質(zhì)結(jié)合的物質(zhì)，而串聯(lián)一個灌流器，其吸附容量大，吸附速度快，血液相溶性好，安全性高，且可以吸附分子量較大、脂溶性以及和蛋白結(jié)合的抗生素，清除效果更佳。

頭孢菌素類因具有抗菌譜廣、殺菌作用強、半衰期長、生物利用度高、耐酸、耐β2內(nèi)酰胺酶、臨床療效高且毒性較低、過敏反應(yīng)較少的優(yōu)點，但對于尿毒癥患者尤其是老年患者，應(yīng)用時要嚴(yán)格掌握用藥原則和藥代動力學(xué)變化，注意監(jiān)測，必要時測血藥濃度，調(diào)整用量。在抗生素使用過程中一旦出現(xiàn)腦病癥狀要考慮到抗生素腦病的可能，早期診斷、及時停藥，一般可很快恢復(fù)。本文5例均及時停藥，并充分透析治療，病情迅速恢復(fù)。總之，對于老年患者和腎功能不全患者使用抗生素時應(yīng)考慮以下幾方面因素：①藥物的代謝方式和排泄途徑；②殘存腎功能狀況；③透析對該種藥物的清除能力；④血中的藥物濃度及有效藥物濃度；⑤藥物的腎毒性大小。雖然大部分尿毒癥患者抗生素腦病病程是可逆的，通過及時的診斷、停藥、充分透析可大大提高患者的預(yù)后，但重點在于預(yù)防，以避免出現(xiàn)更嚴(yán)重的后果。

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編輯/哈濤