摘要：神經(jīng)退行性疾病發(fā)生是神經(jīng)細(xì)胞變性死亡，功能減弱或喪失的一類型疾病。臨床上常見的包括帕金森、阿爾茨海默病、視網(wǎng)膜變性疾病、亨廷頓病等。這些疾病病因病機(jī)有差異，然而病理上均會(huì)有不同程度的神經(jīng)元脫失，所致功能異常等病理表現(xiàn)，查詢近幾年文獻(xiàn)，本文將從干細(xì)胞治療上述幾種疾病進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：干細(xì)胞；神經(jīng)退行性疾??；阿爾茨海默??；帕金森?。灰暰W(wǎng)膜變性疾??；亨廷頓病

神經(jīng)變性疾病是一類原因不明的進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。干細(xì)胞的修復(fù)神經(jīng)的方法可能對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變有效，微環(huán)境是影響植入干細(xì)胞生存的關(guān)鍵因素[1]。干細(xì)胞移植不僅應(yīng)關(guān)注干細(xì)胞自身?xiàng)l件，同時(shí)，干細(xì)胞生存的環(huán)境也是應(yīng)考慮的重要因素，特別是潛在的退行性病變?cè)诓±砩磉^程可能對(duì)干細(xì)胞產(chǎn)生影響，只要這樣才能建立有效的干細(xì)胞干預(yù)方法。研究表明可以通過控制移植神經(jīng)干細(xì)胞的數(shù)量、選擇移植部位及利用支架材料等提高移植細(xì)胞的存活，提高干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的效果。此文將從干細(xì)胞治療帕金森、阿爾茨海默病、視網(wǎng)膜變性疾病、亨廷頓病進(jìn)行闡述。

1 干細(xì)胞治療帕金森病

作為慢性神經(jīng)退行性疾病，帕金森病的主要特征為多巴胺能神經(jīng)元功能進(jìn)行性喪失，主要臨床癥狀為姿勢(shì)平衡障礙，運(yùn)動(dòng)減少，肌肉強(qiáng)直以及震顫等。帕金森病病變基礎(chǔ)在紋狀體，病理表現(xiàn)以多巴胺能神經(jīng)元功能進(jìn)行性喪失。治療帕金森根本方式是修復(fù)受損細(xì)胞?；诟杉?xì)胞可以被誘導(dǎo)分化為各種不同類型的成熟神經(jīng)細(xì)胞功能，干細(xì)胞主要功能是作為一種后續(xù)儲(chǔ)備，參與神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復(fù)或正常神經(jīng)細(xì)胞凋亡的更新，其自身具有終身自我更新能力。利用干細(xì)胞治療帕金森病具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：①治療效果好：利用干細(xì)胞具的自我更新能力，重建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子或神經(jīng)保護(hù)因子，可以抑制神經(jīng)變性，從而促進(jìn)神經(jīng)再生利用。②無(wú)排異反應(yīng)：干細(xì)胞治療機(jī)制在于對(duì)患者腦部神經(jīng)產(chǎn)生直接作用，可有效避開血腦屏障。根據(jù)干細(xì)胞本身具備的免疫功能，從而不具引起免疫系統(tǒng)排斥的危險(xiǎn)。③具有較高的治療可靠性和安全性，對(duì)患者行干細(xì)胞治療不會(huì)產(chǎn)生任何毒副作用，不會(huì)對(duì)患者機(jī)體、器官等造成不良影響，既能夠取得理想的臨床治療效果同時(shí)能夠使治療安全性得到有效保證。Wernig等學(xué)者[2]利用大鼠誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，在體外培養(yǎng)為有效的分化神經(jīng)前體細(xì)胞，移植到帕金森病大鼠腦的各個(gè)部位，干細(xì)胞遷移到不同腦區(qū)并分化為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，與神經(jīng)元與受體大鼠原有的神經(jīng)元形成突觸，結(jié)果顯示明顯改善帕金森病大鼠的癥狀。高華等[3]為探討脂肪基質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為巢蛋白陽(yáng)性的神經(jīng)干細(xì)胞后移植治療帕金森病大鼠模型的療效及作用機(jī)制。2009年，Soldner等[4]從7例帕金森病患者的成體細(xì)胞中誘導(dǎo)得到人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，并將帕金森病患者的成纖維細(xì)胞與特發(fā)性帕金森病可以有效的重新編程，隨后分化成多巴胺能神經(jīng)元。Fu等人在存在帕金森病的大鼠模型紋狀體內(nèi)移植入經(jīng)過誘導(dǎo)以及未經(jīng)過誘導(dǎo)的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，該大鼠病情由6-羥基多巴誘發(fā)，結(jié)果顯示位于移植部位的人特異性核抗原的酪氨酸羥化酶陽(yáng)性細(xì)胞具有較長(zhǎng)的存活時(shí)間，其存活時(shí)間不短于4個(gè)月，而且能夠向移植部位兩端進(jìn)行遷移，遷移距離約為1.4mm，由苯丙胺誘發(fā)疾病的大鼠轉(zhuǎn)圈行為改善效果非常理想。以上研究結(jié)果顯示對(duì)對(duì)帕金森病應(yīng)用人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源的酪氨酸羥化酶陽(yáng)性細(xì)胞能夠取得理想的臨床治療效果。在分化效率的檢測(cè)中，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞能夠保持多向分化潛能而且與人胚胎干細(xì)胞特性很接近，因此，這些細(xì)胞對(duì)于建立人類的疾病模型有著更加重要的意義。

2 干細(xì)胞治療阿爾茨海默病

阿爾茨海默病又名老年性癡呆，是老年癡呆最常見的疾病，主要引發(fā)原因?yàn)槁赃M(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，屬于臨床上發(fā)生頻率最高的老年期癡呆病癥[5]。此病以進(jìn)行性記憶缺失、認(rèn)知功能障礙以及語(yǔ)言障礙等神經(jīng)精神癥狀為臨床表現(xiàn)，臨床上主要通過精神藥理學(xué)藥物減少行為干預(yù)、非藥物干預(yù)、膽堿酯酶抑制劑以及神經(jīng)保護(hù)療法等進(jìn)行治療，上述治療方法能夠使患者的病情進(jìn)展獲得控制，但是難以取得理想的臨床治療效果。干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的技術(shù)細(xì)節(jié)不一，但在本質(zhì)上是通過移植干細(xì)胞對(duì)神經(jīng)組織進(jìn)行修復(fù)和再生的一個(gè)過程。目前，干細(xì)胞在治療阿爾茨海默病的過程中，雖然受到多方面的限制，例如阿爾茨海默病的大腦本身的結(jié)構(gòu)功能改變、內(nèi)環(huán)境的改變等。但是，干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的動(dòng)物模型研究，在基礎(chǔ)研究中得到大量研究。在阿爾茨海默病的研究中，模式動(dòng)物獲得了廣泛的應(yīng)用，盡管模式動(dòng)物無(wú)法使疾病獲得全面復(fù)制，但是對(duì)阿爾茨海默病進(jìn)行研究仍然具有重要意義。鄔偉[6]等人關(guān)于阿爾茨海默病大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力受骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示應(yīng)用骨髓間充之戀干細(xì)胞能夠使患病大鼠空間的學(xué)習(xí)記憶能力獲得顯著提高，此外，應(yīng)用小分子復(fù)合移植以及間充質(zhì)干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞能聯(lián)合治療能夠有效改善罹患阿爾茨海默病大鼠的認(rèn)知功能。當(dāng)前，多對(duì)存在阿爾茨海默病的動(dòng)物進(jìn)行干細(xì)胞治療，在將干細(xì)胞應(yīng)用于人的病情控制和治療之前仍然存在諸多困難，主要包括治療的安全性以及潛在的不良反應(yīng)、如何對(duì)干細(xì)胞長(zhǎng)期治療效果進(jìn)行有效評(píng)定，怎樣進(jìn)行干細(xì)胞移植位點(diǎn)的選擇以及如何確定干細(xì)胞的移植劑量等。

3 干細(xì)胞治療視網(wǎng)膜變性疾病

作為視網(wǎng)膜感光細(xì)胞變性凋亡所導(dǎo)致的嚴(yán)重的一類疾病。致盲性的視網(wǎng)膜變性疾病大多都存在進(jìn)行性的視網(wǎng)膜細(xì)胞丟失，常規(guī)的藥物治療療效有限。因此，最佳的治療方法是替換這些丟失的細(xì)胞。通過干細(xì)胞自我復(fù)制移植，整合到視網(wǎng)膜各層并且分化為目標(biāo)細(xì)胞后，重建視網(wǎng)膜功能成為可能。鑒于干細(xì)胞是一種細(xì)胞供體作用于治療視網(wǎng)膜變性疾病的潛能，目前大多數(shù)試驗(yàn)正在開展。假使能證明新形成的視網(wǎng)膜具有感光功能，那么骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞將成為視網(wǎng)膜移植的具有高效益的成果，那么高純度、具有發(fā)育潛能的視細(xì)胞供體，在視網(wǎng)膜變性疾病治療中將發(fā)揮廣泛的應(yīng)用潛力。相關(guān)研究結(jié)果顯示[7]，視黃酸能夠?qū)Υ蟛糠旨?xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)作用并使之成為神經(jīng)細(xì)胞，在視網(wǎng)膜細(xì)胞以及視黃酸共同的誘導(dǎo)條件下，所獲得的的神經(jīng)樣細(xì)胞形態(tài)一致，視網(wǎng)膜細(xì)胞的特性可以通過部分誘導(dǎo)細(xì)胞獲得顯現(xiàn)，因此，為了使視網(wǎng)膜變性疾病獲得有效控制，對(duì)在視網(wǎng)膜中進(jìn)行胚胎干細(xì)胞移植具有重要的參考價(jià)值。張杰[8]等人研究成果顯示視網(wǎng)膜下的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠有效存活并且可與原視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)進(jìn)行融合，當(dāng)前尚無(wú)法對(duì)視網(wǎng)膜樣結(jié)構(gòu)的神經(jīng)細(xì)胞特性進(jìn)行有效判斷。若新形成的視網(wǎng)膜可具備感光功能則應(yīng)用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠使視網(wǎng)膜移植的純度獲得有效提高，可被廣泛應(yīng)用于視網(wǎng)膜變性疾病患者的治療過程當(dāng)中。干細(xì)胞在體內(nèi)移植、增殖分化以及體外培養(yǎng)等方面獲得了長(zhǎng)足的發(fā)展，但是如何對(duì)干細(xì)胞分化進(jìn)行有效提高空和觸發(fā)病推動(dòng)供體所需細(xì)胞的形成仍然面臨巨大挑戰(zhàn)，此外，完成供體細(xì)胞移植后如何使之轉(zhuǎn)化為光感受器細(xì)胞并使其與宿主視網(wǎng)膜進(jìn)行整合，從而推動(dòng)突觸聯(lián)系的建立既使患者的視功能獲得有效修復(fù)并使排斥反應(yīng)獲得有效避免等問題，仍然需要進(jìn)一步地深入研究。

4 干細(xì)胞治療亨廷頓病

亨廷頓病病變部位在常染色體，是顯性遺傳的緩慢進(jìn)行性的變性病，病變基礎(chǔ)發(fā)生于尾狀核和殼核，光鏡下有廣泛小神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生，主要臨床癥狀為癡呆、精神障礙以及舞蹈等。可以見到大腦皮質(zhì)萎縮，額葉的第3和第4層神經(jīng)細(xì)胞缺失是明顯特征。在疾病晚期，其他神經(jīng)元亦遭到破壞。γ-氨基丁酸減少，其合成酶、谷氨酸脫羧酶活力減低，是其生化表現(xiàn)。乙酰膽堿和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的活力減退，但多巴胺能系統(tǒng)無(wú)影響。和多數(shù)神經(jīng)變性疾病一樣，亨廷頓病同樣缺乏特異性的治療方法，臨床上一般采用對(duì)癥治療。因此，重視對(duì)癥治療在現(xiàn)階段缺乏有效治療方法的情況下的最好方式。當(dāng)前，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植、胚胎干細(xì)胞移植以及神經(jīng)干細(xì)胞移植等為主要的干細(xì)胞移植治療方式，但是對(duì)亨廷頓病行細(xì)胞移植治療仍然需要進(jìn)一步探索和研究。

綜上所述，通過干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了令人滿意的結(jié)果，但是，目前干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病還存在很多問題：①研究對(duì)象大多是動(dòng)物，由于與人體疾病的差異，干細(xì)胞移植應(yīng)用到臨床仍有相當(dāng)距離②哪種干細(xì)胞被選用，目前仍不確定神經(jīng)元還是前體細(xì)胞是最佳置入方式。③干細(xì)胞如何在體外有效的培養(yǎng)，如何保證其活性及宿主安全。④干細(xì)胞的抗原性及移植后長(zhǎng)期存活的免疫反應(yīng)問題。⑤因?yàn)檎T導(dǎo)分化機(jī)制仍不十分清楚，所以對(duì)干細(xì)胞的定向誘導(dǎo)分化還很困難。只有進(jìn)一步解決好這些問題才能使干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的有效性和安全性得到保證，才能更好的進(jìn)行臨床應(yīng)用。

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編輯/蘇小梅