摘要：目的 就促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的各種方法如細(xì)胞因子、中成藥及雙向抗體的研究現(xiàn)狀做一綜述，為經(jīng)遠(yuǎn)心途徑增效骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的研究提供理論依據(jù)。方法 以\"myocardial infarction，stem cells，home\"為英文檢索詞；以\"心肌梗死，干細(xì)胞，歸巢\"為中文檢索詞，檢索萬(wàn)方、Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)2002年1月/2013年1月相關(guān)文獻(xiàn)。納入與心肌梗死、經(jīng)遠(yuǎn)心途徑、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞及細(xì)胞因子、中成藥、雙向抗體調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 經(jīng)遠(yuǎn)心途徑調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢提供了有效可行的治療方式，通過(guò)細(xì)胞因子、中成藥及雙向抗體等聯(lián)合間充質(zhì)干細(xì)胞移植，經(jīng)靜脈、皮下、體腔、體外預(yù)處理等途徑以相對(duì)安全、簡(jiǎn)便的方式提高見(jiàn)充值干細(xì)胞歸巢率。結(jié)論 可以避免經(jīng)冠脈或心肌穿刺帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。但該療法的還有很多問(wèn)題尚待解決，尚待深入研究。

關(guān)鍵詞：心肌梗死；骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；歸巢

心肌梗死是常見(jiàn)的病理過(guò)程，而成年心肌細(xì)胞卻不能再生，因此需要尋找一種有效促使缺血受損心肌修復(fù)的方法。隨著對(duì)干細(xì)胞研究的深入，其修復(fù)損傷組織的能力受到醫(yī)學(xué)界的重視。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床床研究已證實(shí)移植胚胎干細(xì)胞、骨骼肌成肌細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞等干細(xì)胞能使壞死心肌再生，因此干細(xì)胞移植成為心肌再生的重要方法，是心肌梗死患者康復(fù)的新希望。尤其是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植成為目前研究熱點(diǎn)。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）是骨髓中一種多功能干細(xì)胞，在一般情況下進(jìn)入到外周循環(huán)血中的BMSCs數(shù)量極少，修復(fù)作用有限，需要經(jīng)靜脈回輸提取的BMSCs后，再動(dòng)員其在受損心肌部位聚集以促進(jìn)心肌細(xì)胞修復(fù)（其中細(xì)胞在受損位點(diǎn)遷移、識(shí)別、定位過(guò)程稱(chēng)為歸巢）。目前動(dòng)員細(xì)胞歸巢的途徑較多，主要分為：①心肌梗死定位注射；②經(jīng)冠狀動(dòng)脈途徑；③經(jīng)靜脈途徑；④微循環(huán)途徑（皮下或體腔注入）；⑤體外預(yù)處理干細(xì)胞。因經(jīng)靜脈途徑及皮下注射途徑操作簡(jiǎn)單、對(duì)人體的損傷小、安全性高，引發(fā)醫(yī)學(xué)界的關(guān)注[1]。本文將對(duì)經(jīng)靜脈及微循環(huán)途徑動(dòng)員BMSCs歸巢現(xiàn)象及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1資料與方法

1.1一般資料 第一作者利用計(jì)算機(jī)檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//med.wanfangdata.com.cn）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//vip.lnlib.net.cn）及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/Pubmed）中BMSCs歸巢的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索英文關(guān)鍵詞為\"myocardial infarction；stem cell；home\"，中文檢索關(guān)鍵詞為\"干細(xì)胞，心肌梗死，歸巢\"。檢索時(shí)間為2013年02月10日，共檢索文獻(xiàn)1000余篇，為避免遺漏人工篩選出10余篇文獻(xiàn)。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：文章所述內(nèi)容必須與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢相關(guān)，并且需經(jīng)靜脈或皮下動(dòng)員，優(yōu)先選擇5年內(nèi)發(fā)表的在該領(lǐng)域具有代表性的文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)容與本文宗旨不相符的文獻(xiàn)，重復(fù)研究和Meta分析類(lèi)文獻(xiàn)。

質(zhì)量評(píng)估：按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。

2結(jié)果

2.1細(xì)胞因子動(dòng)員劑 近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，用細(xì)胞因子動(dòng)員骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞游離到外周血，然后歸巢受損心肌部位修復(fù)心肌組織方法，也是目前心肌梗死治療方法研究較多方法。國(guó)內(nèi)外有多項(xiàng)研究結(jié)果提示，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植后能促進(jìn)血管新生[2]，而其改善程度與間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢數(shù)量相關(guān)[14]，且多個(gè)研究表明細(xì)胞因子動(dòng)員后干細(xì)胞歸巢率有顯著增加。

2.1.1心肌炎癥 心肌損傷后的產(chǎn)生的炎癥因子[3]促進(jìn)骨髓干細(xì)胞歸巢的重要條件，提示骨髓干細(xì)胞歸巢于缺血心肌是機(jī)體潛在的修復(fù)機(jī)能。組織炎癥時(shí)局部趨化因子精確地控制著炎癥細(xì)胞的趨向運(yùn)動(dòng)，趨化性細(xì)胞因子和其受體相互作用使白細(xì)胞選擇性地進(jìn)入炎癥組織，而骨髓移植研究表明造血干細(xì)胞的歸巢途徑亦是由趨化分子和黏附分子介導(dǎo)的極聯(lián)反應(yīng)，缺血心肌組織存在炎癥反應(yīng)，表達(dá)多種趨化因子于心肌梗死部位微環(huán)境中，引導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢。

2.1.2粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF） G-CSF是骨髓細(xì)胞瓊脂培養(yǎng)中能特異性促進(jìn)中性粒細(xì)胞集落形成的因子，其作用是誘導(dǎo)骨髓前期細(xì)胞的增殖、分化為成熟的中性粒細(xì)胞。馮金華[4]研究發(fā)現(xiàn)靜脈應(yīng)用G-CSF，確實(shí)大大提高了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在心肌內(nèi)發(fā)生歸巢的程度，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在心肌內(nèi)的歸巢后能發(fā)揮其促心肌細(xì)胞再生作用；經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的對(duì)比還發(fā)現(xiàn)在G-CSF動(dòng)員的基礎(chǔ)上發(fā)生心肌梗死的心肌內(nèi)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)沒(méi)有發(fā)生心肌梗死的心肌，而在未經(jīng)G-CSF動(dòng)員的心肌內(nèi)即使發(fā)生心肌梗死骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的數(shù)量也無(wú)顯著增加，說(shuō)明G-CSF對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的影響是不受心肌梗死干預(yù)的。國(guó)內(nèi)學(xué)者吳祖常等人[5]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮下輸入G-CSF與SCF聯(lián)用可促進(jìn)BMSCs向心肌梗死區(qū)域遷移和聚集，這可能與細(xì)胞因子之間的協(xié)同作用有關(guān)，但其單獨(dú)運(yùn)用則無(wú)該效應(yīng)，與其它研究不符，需進(jìn)一步研究。

2.1.3基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（stromal cell-derived factor 1，SDF-1） SDF-1屬于CXC類(lèi)趨化因子，其唯一受體是CXCR4。莊瑜等[6]對(duì)大鼠心肌梗死模型研究予SDF-1及anti-SDF-1處理后，發(fā)現(xiàn)心肌梗死后早期梗死區(qū)SDF-1的表達(dá)明顯增高，而且SDF-1可以促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢到損傷心肌中并且改善心功能。Jun-Ming Tang[7]用表達(dá)VEGF的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植到大鼠體內(nèi)，研究發(fā)現(xiàn)VEGF通過(guò)與VEGF-1及VEGF-3結(jié)合，刺激心肌梗死區(qū)附近心肌細(xì)胞表達(dá)SDF-1，通過(guò)SDF-1：CXCR4途徑使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢，并通過(guò)刺激內(nèi)皮血管再生改善心功能，具體機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步研究。

2.1.4血管細(xì)胞粘附分子-1（Vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1） ICAM-1和VCAM-1屬于免于球蛋白超家族成員，是組織中分布最廣的粘附分子。呂浩敏[8]等學(xué)者研究中發(fā)現(xiàn)，予適量炎癥因子IL-1B經(jīng)小鼠尾靜脈注射后，能增加BMMSCs表面VCAM-1黏附分子的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)與血管內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)固黏附，從而增加穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞單層到達(dá)損傷組織的BMMSCs數(shù)量，實(shí)現(xiàn)BMMSCs移植治療的靶向性和有效性。

2.1.5 Kv2.1鉀通道 經(jīng)Xinyang Hu[9]等學(xué)者對(duì)心肌梗死模型研究表明，對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行低氧預(yù)處理，提高其表達(dá)Kv2.1鉀通道，進(jìn)而增加局部粘著斑激酶（Focal Adhesion Kinase，F(xiàn)AK）磷酸化和BMSCs遷移能力，若敲除KV2.1基因或者抑制KV2.1鉀通道活性均可以明顯抑制氧預(yù)處理的作用。

2.1.6胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1） 國(guó)內(nèi)學(xué)者張愛(ài)東，郭軍[15]研究表明，體外IGF-1預(yù)處理提高了BMMSCs的趨化因子受體-4（CXCR-4）表達(dá)，通過(guò)使用中和IGF-1的抗體而抑制了CXCR-4的提高。CXCR-4的表達(dá)具有時(shí)間和劑量依賴(lài)性，IGF-1通過(guò)增加BMMSCs CXCR-4的表達(dá)從而增加了移植細(xì)胞的歸巢數(shù)量，進(jìn)而提高M(jìn)SCs的心肌修復(fù)效果。

2.2抗體在調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的應(yīng)用 目前醫(yī)學(xué)界對(duì)抗體機(jī)制研究較多，其特異性識(shí)別靶向位點(diǎn)的能力已得到公認(rèn)。目前抗體在攜帶藥物靶向治療、抗體免疫熒光特異性標(biāo)記、抗體引導(dǎo)細(xì)胞定向轉(zhuǎn)移等運(yùn)用中發(fā)揮這巨大的作用，是科研及臨床治療中的重要手段。運(yùn)用抗體靶向引導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢已成為趨勢(shì)，為心肌梗死病人的康復(fù)帶來(lái)新的希望。

2.2.1基于化學(xué)偶聯(lián)的雙向抗體 國(guó)內(nèi)學(xué)者鄧瑋等[11]運(yùn)用化學(xué)偶聯(lián)方法制作雙向抗體促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞靶向歸巢。利用anti-CD29能特異性識(shí)別骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，以及抗肌凝蛋白輕鏈抗體（Anti- myosin light chain antibody，AMLCA）能特異性結(jié)合損傷心肌的特性，制備成雙向抗體（CD29×AMLCA），該雙向抗體能特異性的與經(jīng)靜脈注入血液循環(huán)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞結(jié)合后，經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)受損心肌，特異性引導(dǎo)MSCs歸巢至心肌梗死部位，促進(jìn)受損部位心肌修復(fù)。

2.2.2靶向移植增效間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢 利用超聲波的穩(wěn)態(tài)空化效應(yīng)[12]可以將脂質(zhì)制作脂質(zhì)微泡，并以此為載體結(jié)合抗體可形成主動(dòng)靶向治療單位，鄧瑋等學(xué)者[13]基于該原理制作脂質(zhì)微泡，并以此為載體融合，制備成CD29×AMLCA雙向抗體，該雙向抗體抗體與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞結(jié)合后，經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)受損心肌，特異性引導(dǎo)MSCs歸巢至心肌梗死部位，修復(fù)受損心肌。

2.3中藥方劑在干細(xì)胞移植治療心肌梗死的應(yīng)用 中藥是中國(guó)醫(yī)學(xué)史的重要組成部分，它具有取材方便、價(jià)格低廉、不良反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì)，給干細(xì)胞的定向分化提供新的思路和方法。有研究者將干細(xì)胞移植與中藥相結(jié)合，起到協(xié)同增效的作用，發(fā)揮了中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢(shì)。目前已有多鐘中藥制劑干預(yù)骨髓干細(xì)胞定向分化的報(bào)道，但其主要作用是促進(jìn)心肌梗死區(qū)域微循環(huán)形成及改變血液流變學(xué)。

2.3.1養(yǎng)心通脈有效部位方 養(yǎng)心通脈有效部位方主要成分包括人參、丹參、桂枝、澤瀉、枳實(shí)等多味中藥。李勇華[10]等學(xué)者利用大鼠心肌梗死模型研究表明，通過(guò)腹腔注射的方式，將該中藥方劑能使降低冠狀動(dòng)脈阻力，增加冠狀動(dòng)脈血流量，顯著改善微循環(huán)等作用，以促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢并減小心肌梗死面積，并且與G-CSF聯(lián)用后可進(jìn)一步改善心功能。

2.3.2護(hù)心康 護(hù)心康片劑由生蒲黃、瓜蔞殼、遠(yuǎn)志、旋覆花、玉竹、山楂、茯苓、茜草等中藥精制加工而成。李新等[16]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)尾靜脈注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后，予護(hù)心康灌胃后，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向心肌梗死區(qū)域歸巢數(shù)量明顯增加，心功能也得到改善，考慮護(hù)心康增強(qiáng)其歸巢的能力可能是心功能改善機(jī)制之一。

3討論

細(xì)胞因子、中成藥及雙向抗體聯(lián)合間充質(zhì)干細(xì)胞移植，可促進(jìn)干細(xì)胞歸巢，為臨床治療心肌梗死提供有效的辦法。經(jīng)靜脈、皮下、體腔、體外預(yù)處理等途徑提高見(jiàn)充值干細(xì)胞歸巢率，可以避免經(jīng)冠脈或心肌穿刺帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。但經(jīng)該技術(shù)還有很多問(wèn)題尚待解決，需進(jìn)一步研究。諸如運(yùn)用上述治療手段的最佳時(shí)機(jī)、最佳數(shù)量、明確的機(jī)制、對(duì)其定向分化的影響、多種方式聯(lián)用的相互作用以及對(duì)心功能改善程度的影響等雖已有相關(guān)研究，但還需要進(jìn)一步的探討闡明。

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編輯/申磊