摘要：分子靶向治療是指針對參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和其他生物學(xué)途徑的治療手段，具有高效和低不良反應(yīng)的特點。隨著近年來腫瘤相關(guān)研究的不斷進步，在惡性腫瘤的個體化治療和靶向治療方面取得了令人矚目的進展。本文主要針對肺癌的分子靶向治療研究進展進行概括總結(jié)。

關(guān)鍵詞：肺癌；血管內(nèi)皮生長因子受體；表皮生長因子受體；腫瘤干細胞；腫瘤抑制基因

肺癌是當(dāng)前發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤之一，80%以上患者就診時已處于晚期，失去手術(shù)機會。目前，腫瘤化療已經(jīng)處于治療瓶頸，毒副反應(yīng)大，有效率低，5年生存率不足15%。近年來發(fā)展起來的靶向治療，具備高效、低副反應(yīng)等特點，已成為目前肺癌治療的研究熱點。其作用靶點包括細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道中重要的蛋白質(zhì)、酶、細胞表面的生長因子受體，而廣義的分子靶點則包括參與腫瘤細胞分化、凋亡、遷移、浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、全身轉(zhuǎn)移等過程的從DNA到蛋白酶水平的任何亞細胞分子。

1 血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）

VEGF是一種細胞因子，它能誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞增生、蛋白酶的表達、抗內(nèi)皮細胞凋亡和細胞重組，最終形成毛細血管。在病理血管生成方面，它還能增強血管的通透性，形成不成熟的血管網(wǎng)絡(luò)。血管上皮生長因子能夠刺激血管內(nèi)皮細胞的增生，在大多數(shù)人體腫瘤組織中，VEGF的表達大大高于其他正常組織[1]。研究證實貝伐單抗以VEGF作為靶點，具有一定的抗腫瘤作用[2]。VEGF家族包含6個生長因子（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E以及胎盤生長因子）和3個受體（VEGFR-1、VEGFR-2（KDR/FIk.1）和VEGFR-3）。VEGF的過度表達與腫瘤進展及不良預(yù)后相關(guān)。目前針對VEGF途徑的治療包括抗VEGF單克隆抗體和VEGFR-TKI兩大類。

1.1貝伐單抗（Bevacizumab） Bevacizumab即重組人抗VEGF單克隆抗體，可與VEGFR結(jié)合，阻斷腫瘤血管的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤血管生長，抑制腫瘤細胞。研究表面證明 Bevacizumab聯(lián)合化療（紫杉醇聯(lián)合卡鉑）能夠顯著提高復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的NSCLC的PFS、RR和OS，顯示了 Bevacizumab在肺癌治療中的重要地位。相關(guān)研究對比順鉑/吉西他濱聯(lián)合貝伐單抗與單獨化療在ⅢB/Ⅳ期或復(fù)發(fā)性非鱗癌且無腦轉(zhuǎn)移的NscLc患者中的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合 Bevacizumab組能明顯提高患者的PFs、RR和有效緩解時間。

2 表皮生長因子受體（EGFR）通路抑制因子

EGFR家族包括跨膜的酪氨酸激酶（TK）受體和ErbBl（EGFR）、ErbB2（HER2）、ErbB3（HER3）及ErbB4（HER4）。EGFR和其配體通常在非小細胞肺癌（NscLC）中過度表達，但在小細胞肺癌（scLC）中幾乎不表達。表皮生長因子（EGF）與其受體結(jié)合引起受體二聚化，使受體的TK區(qū)域發(fā)生自磷酸化，進而導(dǎo)致腫瘤細胞增殖，抑制腫瘤細胞凋亡，促進血管形成和侵襲，進而導(dǎo)致腫瘤的生長和播散，成為分子靶向治療的重要目標(biāo)。目前靶向作用于EGFR的因子主要包括酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如吉非替尼（Gentinib；Iressa）和埃羅替尼（Erlotinib），單克隆抗體如西妥昔單抗（Erbituk）等。

2.1 EGFR.TKI

2.1.1阿法替尼 其為第二代雙重不可逆性的酪氨酸激酶抑制劑，能夠同時抑制EGFR和HER-2兩種受體。在既往報道的LUX_Lung 1研究中（ⅡB/Ⅲ期研究），阿法替尼治療曾經(jīng)接受化療和吉非替尼/厄洛替尼治療≥3個月進展的腺癌患者（與安慰劑相比），無進展生存時間（PFS）和反應(yīng)率（RR）都有明顯獲益。2012年ASCO大會上報道的LUX-Lung3試驗， 為一項阿法替尼一線治療EGFR突變肺腺癌的Ⅲ期研究，共3組345例EGFR突變患者，一組接受阿法替尼40mg/d，另一組接受化療（順鉑75mg/m2+培美曲塞500mg/m2，q21d×6；）。研究結(jié)果表明，阿法替尼較化療能夠顯著延長PFS，分別為11.1個月vs 6.9個月 （P=0.0004），進展風(fēng)險減少42%；對于常見突變患者人群，阿法替尼較化療明顯延長PFS，分別為13.6個月Vs 6.9個月（P<0.001），并降低53%的進展風(fēng)險。LUx-Lung 3是迄今規(guī)模最大的首次以培美曲塞聯(lián)合順鉑作為對照組，阿法替尼治療EGFR突變肺癌的全球前瞻性研究，研究結(jié)果顯示，阿法替尼一線治療EGFR突變的肺腺癌患者，不僅明顯延長PFS，而且延緩了肺癌相關(guān)癥狀惡化并提高生活質(zhì)量。

2.1.2吉非替尼 它是一種口服型藥物，能選擇性抑制EGFR-TK，降低其自磷酸化作用，干擾EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，進而抑制腫瘤細胞增殖，阻斷細胞周期進展，加速腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤生長。研究表面，對于含鉑化療失敗的晚期NscLC，吉非替尼可作為二線或三線治療，具有良好的有效性和耐受性。隨后的Ⅲ期臨床試驗研究顯示，對于難治性或復(fù)發(fā)性NscLc，吉非替尼與最佳支持治療相比，在亞裔、女性、非吸煙、腺癌患者中。具有更明顯的療效。這些數(shù)據(jù)表明，改善患者的選擇和組合策略，很可能擴大該靶向治療的益處。一項隨機、Ⅲ期臨床試驗研究顯示，在二線治療晚期NSCLC中，吉非替尼與多西他賽相比，兩者療效相當(dāng)，但前者具有更好的安全性，再次確定了吉非替尼是晚期NSCLC二線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。在亞洲和太平洋地區(qū)國家，吉非替尼作為二、三線藥物治療晚期NscLC已得到批準(zhǔn)。藥物不良反應(yīng)主要為瘙癢、皮疹、腹瀉和氨基轉(zhuǎn)移酶升高，間質(zhì)性肺病少見，發(fā)生率約為0.26%，但危險，一但發(fā)生應(yīng)立即停藥并給予相應(yīng)對癥處理。

2.1.2埃洛替尼 是一種有效、可逆、選擇性HER-2/EGFR-TK抑制劑。埃洛替尼作為可口服喹唑啉類（quinazoline）衍生物，是基因泰克與羅氏公司開發(fā)的一種上皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）。EGFR-TKI與ATP競爭結(jié)合表皮生長因子受體（HERI/EGFR）酪氨酸激酶的細胞內(nèi)催化區(qū)，抑制磷酸化，這種作用是阻斷并抑制系統(tǒng)傳送核內(nèi)信息，從而達到阻止腫瘤發(fā)生效果。研究表明，埃洛替尼與放療或化療聯(lián)合應(yīng)用是有益的，其機制可能是抗EGFR藥與放療并用，抑制EGFR，導(dǎo)致細胞周期G0/G1停滯，S期放療抗拒的細胞比例下降，抑制放射引起的損傷恢復(fù)，增加凋亡，從而增加放射敏感性。與各種化療藥物聯(lián)合，如DDP、ADM、GEM或小劑量TAx增加抗腫瘤作用，但不增加毒性。且新近一項隨機、Ⅱ期試驗顯示，化療（鉑劑聯(lián)合吉西他濱方案）序貫加用埃羅替尼組與單純化療組比較，其PFs顯著改善，RR和疾病無進展率也得到提高。其最常見的不良反應(yīng)是皮疹，發(fā)生率約為83%，多為1～2級，且皮疹出現(xiàn)的程度與RR及生存期呈正相關(guān)。

2.2西妥昔單抗 該藥是人鼠嵌合性單克隆抗體，可競爭性結(jié)合EGFR細胞外配體區(qū)，抑制腫瘤細胞生長。一項順鉑/長春瑞濱聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗治療的Ⅱ期臨床表明，在EGFR表達陽性的NSCLc患者中，西妥昔單抗聯(lián)合組與單獨化療組相比具有更好的臨床效果（RR分別為35%、28%，MST為8.3個月、7.3個月，2年SR分別為16%、0%）。有研究順鉑/長春瑞濱聯(lián)合西妥昔單抗與單純化療相比，EGFR表達陽性的晚期NSCLC患者OS延長了1.2個月（OS分別為11.3個月、10.1個月）。該研究中的患者為EGFR表達陽性者，是肺癌研究中第一項使用腫瘤標(biāo)志物作為篩選的必要條件，主要適用于晚期EGFR表達陽性的鱗癌患者。靶向作用于EGFR通路的其他因子包括Panitu-mumab（靶向作用于GFR）、Lapatinib（靶向作用于EGFR和HER2）和HK-272（靶向作用于EGFR和HER2），也正在臨床試驗中。

3 腫瘤干細胞的治療

腫瘤干細胞是腫瘤中極少數(shù)具有干細胞特性的腫瘤細胞，它具有自我更新，發(fā)展為不同表型的腫瘤細胞群，廣泛增殖和促進惡性細胞持續(xù)擴散的特征。腫瘤干細胞靶向治療的優(yōu)勢在于即使在疾病進展期，也可能完全清除腫瘤，防止復(fù)發(fā)，甚至可能達到治愈的目的。

肺組織細胞代謝非常緩慢，氣道上皮細胞經(jīng)常暴露于潛在的毒性藥物和病原體中，它們必須能快速、有效地對細胞損傷做出應(yīng)答。正常肺組織能識別一些具有增殖和分化潛能的干細胞區(qū)域即支氣管肺泡干細胞（（BASCs）。在肺組織中僅有肺干細胞的擴散，依賴于活化的KRAS致癌基因的表達。經(jīng)過甲胺處理誘導(dǎo)成瘤的小鼠，人為地讓KRAS表達，能增加肺腫瘤的多樣性和體積。此外，隨著腫瘤的進展，基因表達譜具有肺癌干細胞表達譜的特征，因此證明了干細胞在肺癌發(fā)生中的致癌作用。在肺癌中分離出了具有不同特征的亞群和孤立的干細胞亞群如SP細胞，針對這些腫瘤干細胞特征分子標(biāo)志的靶向治療正在研究中。

4 腫瘤抑制基因治療

近年來，關(guān)于腫瘤抑制基因的異常表達及其與腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究已成為腫瘤分子生物學(xué)研究的熱點。抑癌基因的失活與腫瘤生長密切相關(guān)。肺癌中常見失活的抑癌基因有p53、Rb、P16及FUsl等，其中對p53及FUSl基因的研究最為活躍，成為肺癌治療的新靶標(biāo)。

4.1 p53腫瘤抑制基因 可被多重應(yīng)激信號如DNA損傷、原癌基因和缺氧激活，進而導(dǎo)致介導(dǎo)細胞周期停滯的下游基因得以表達，允許DNA修復(fù)或啟動凋亡。在有基因突變或p53缺失的肺癌細胞中，p53功能的再生將導(dǎo)致腫瘤細胞凋亡。重組腺病毒載體p53基因（Ad.p53）治療肺癌的初步臨床研究¨糾結(jié)果證實它具有很好的耐受性和有效性。Swisher研究發(fā)現(xiàn)重組腺病毒介導(dǎo)的外源性p53基因能在腫瘤局部有效表達，產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)，聯(lián)合放療能增加其臨床療效，schuler研究發(fā)現(xiàn)Ad-p53聯(lián)合化療能促進腫瘤消退，但其療效還有待進一步擴大臨床病例數(shù)進行觀察。

5 ROSl基因重排

它是一類新的NSCLC分子亞型， 今年ASCO報告了14例具有R嘧1基因重排的患者給予ALK抑制劑Crizotinib治療，ORR達到57.1%。初步結(jié)果表明，Crizotinib對ROSl基因重排患者有效，可能是肺癌新的治療靶點。

6 展望

分子靶向治療的問世，不僅給肺癌患者帶來生的希望，而且給予腫瘤治療一種全新的概念。隨著分子生物學(xué)及分子病理學(xué)等基礎(chǔ)研究、臨床試驗技術(shù)和其他相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展，肺癌靶向治療藥物的開發(fā)和臨床應(yīng)用會達到更加成熟的階段。

參考文獻：

[1]MATTERN J，KOOMAGI R，VOIM M.Association of vascular endothelial growth factor expression with intratumoral microvessels density and tumor cell proliferation in human epider moid lung cancinoma[J].Br J Cancer，1996，73（1）：931-934.

[2] HURWITz H，F(xiàn)EHRENBACHER L，NOVOTNY W，et a1.Bevacizumab plus irinotecan，fluorouracil，and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med，2012，350（6）：2335-2342.編輯/蘇小梅