摘要：數(shù)10年來，結(jié)核病一直是危害公共健康的嚴(yán)重傳染疾病，其發(fā)病率和死亡率僅次于艾滋，是高負(fù)擔(dān)國家乃至全球性的健康問題。我國是全球第二大結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，結(jié)核的防治工作尤為重要。

關(guān)鍵詞：妊娠；結(jié)核 HIV γ-干擾素

隨著現(xiàn)代結(jié)核病控制策略的廣泛實施，我國結(jié)核病防治工作取得了長足的進(jìn)步，我國涂陽和菌陽患病率大幅度下降，活動性肺結(jié)核患病率及耐藥率有所下降，但仍存在結(jié)核患者總數(shù)多、耐藥率高等問題。妊娠期人群結(jié)核發(fā)病率、死亡率均較高，現(xiàn)就其研究現(xiàn)狀及進(jìn)展做一綜述。

1 妊娠期結(jié)核

結(jié)核是繼HIV感染之后的全球第二大死亡原因之一，也是導(dǎo)致婦女死亡的前三大死亡因素之一。2010年我國結(jié)核大型流行病學(xué)報告顯示，結(jié)核發(fā)病率男性高于女性，但育齡期女性結(jié)核患病率高于男性，且我國存在人口基數(shù)大，女性尤其是育齡期女性數(shù)量多的特點，在中國，妊娠期結(jié)核仍是影響圍生期婦女的重大疾病之一。

2 妊娠與結(jié)核的相互作用

2.1妊娠對結(jié)核的影響 WHO及各國指南均指出，妊娠對結(jié)核發(fā)病率無影響，但英國一項調(diào)查結(jié)果顯示，妊娠期間及產(chǎn)后結(jié)核發(fā)病率（15.4/10萬）明顯高于非妊娠人群結(jié)核發(fā)病率（9.1/10萬）。這可能和妊娠期間母體特定T淋巴細(xì)胞亞群（CD4+、CD25+、Foxp3+）被激活，部分細(xì)胞免疫系統(tǒng)如白細(xì)介素-10（IL-10）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）功能受抑制有關(guān)。

2.2結(jié)核對妊娠的影響 結(jié)核對妊娠的影響由多種因素決定。結(jié)核的延遲診斷、重癥結(jié)核、合并肺外結(jié)核、合并HIV感染、未正規(guī)治療等均是導(dǎo)致妊娠期預(yù)后不良的危險因素。患結(jié)核的妊娠期婦女最常見的產(chǎn)科并發(fā)癥為自然流產(chǎn)率高、胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩、妊娠期間體重增加不理想。這些并發(fā)癥可能與母體發(fā)熱、缺氧及營養(yǎng)不良等因素有關(guān)。

3 妊娠期結(jié)核的診斷

3.1妊娠期結(jié)核的臨床表現(xiàn) 妊娠期結(jié)核臨床表現(xiàn)與一般結(jié)核臨床表現(xiàn)相似，主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血、乏力、納差、午后潮熱盜汗、消瘦等。但這些癥狀無特異性，易被妊娠期早孕反應(yīng)及妊娠后體重增加掩蓋，與妊娠期上呼吸道感染及肺部感染經(jīng)抗生素治療無效等疾病的表現(xiàn)難以鑒別。由于結(jié)核病表現(xiàn)易被其他癥狀掩蓋，發(fā)現(xiàn)和確診結(jié)核感染時，結(jié)核病往往已進(jìn)展為重癥肺結(jié)核或有肺外結(jié)核表現(xiàn)，如合并呼吸衰竭、急性呼吸窘綜合征、并發(fā)結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核性腹膜炎等。

3.2妊娠期肺結(jié)核的篩查 妊娠期機體處于免疫抑制狀態(tài)，結(jié)核臨床表現(xiàn)不典型，易被妊娠期早孕反應(yīng)、妊娠期體重增加及肺部感染等表現(xiàn)掩蓋，且妊娠期接受X線檢查相對禁忌，難以通過影像學(xué)早期發(fā)現(xiàn)病變，這些原因?qū)е铝巳焉锲诮Y(jié)核早期易忽略和延誤治療。肺結(jié)核的篩查主要依靠臨床癥狀、影像學(xué)檢查及結(jié)核菌素皮膚試驗（tuberculin skin test，TST）。對于定期產(chǎn)檢孕婦，尤其有活動性結(jié)核患者接觸史的高危孕婦， 可常規(guī)用WHO所建議的結(jié)核病癥狀篩查表進(jìn)行篩查，篩查結(jié)果陰性可排除孕婦感染TB的可能。

3.3妊娠期肺結(jié)核的實驗室診斷 由于結(jié)核病癥狀篩查表敏感性高、特異性低，對于篩查陽性的患者，需進(jìn)一步完善相關(guān)輔助檢查明確結(jié)核的診斷。孕婦接受放射線檢查相對禁忌，目前MRI尚無成熟的診斷結(jié)核的方法，其診斷主要依靠細(xì)菌學(xué)、免疫學(xué)及分子生物學(xué)檢測方法。現(xiàn)將其常用檢測方法介紹如下。

3.3.1結(jié)核的細(xì)菌學(xué)診斷

3.3.1.1涂片法 痰涂片找抗酸桿菌簡單、快速，是臨床最常用的檢測方法，常作為診斷肺結(jié)核的常規(guī)方案，也是確定化療方案和治療效果評價的重要指標(biāo)。涂片檢查常用方法最為萋爾-尼爾遜染色法（Ziehl-Neelson，Z-N）染色法及熒光染色法。熒光染色法敏感性及特異性均高于Z-N染色法，且存在操作簡單，易識別等特點，是臨床最常用染色法。

3.3.1.2培養(yǎng)法 羅氏培養(yǎng)法是診斷結(jié)核的金標(biāo)準(zhǔn)，但其培養(yǎng)時間長，陽性率低，目前臨床常應(yīng)用BACTECTMMGITTM960和BacT/ALERT3D快速培養(yǎng)儀系統(tǒng)對Mtb進(jìn)行分離培養(yǎng)。快速培養(yǎng)儀系統(tǒng)陽性率較改良羅氏法高10%左右，培養(yǎng)時間較短，但其敏感性較低。目前，傳統(tǒng)培養(yǎng)方法也在不斷改進(jìn)，雙相羅氏培養(yǎng)基可將培養(yǎng)時間縮短至13～14d，血瓊脂、營養(yǎng)瓊脂可將培養(yǎng)時間縮短至9.6d，其分離培養(yǎng)陽性率與快速培養(yǎng)儀系統(tǒng)相當(dāng)，可考慮作為常規(guī)培養(yǎng)的替代方案。

3.3.1.3抗結(jié)核藥物藥敏試驗 抗結(jié)核藥物藥敏試驗是臨床醫(yī)生指導(dǎo)結(jié)核病患者用藥、制定治療方案的重要依據(jù)。WHO把比例法作為藥敏檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，但WHO最新有個關(guān)于抗結(jié)核藥物藥敏檢測的綜述中已經(jīng)認(rèn)可商業(yè)化液體培養(yǎng)檢測系統(tǒng)建議的用絕對濃度法檢測異煙肼和利福平的結(jié)論。對用絕對濃度法檢測乙胺丁醇、吡嗪酰胺和二線藥物藥敏檢測結(jié)果是否準(zhǔn)確，仍有待進(jìn)一步研究。

3.3.2結(jié)核的免疫學(xué)診斷 結(jié)核分枝桿菌表達(dá)的抗原刺激機體免疫系統(tǒng)可產(chǎn)生特異性抗體早期分泌抗原靶6 ku蛋白（early secretary antigenic target 6 ku protein，ESAT-6）和培養(yǎng)濾液蛋白（culture filtrate protein，CFP-10）。通過檢測這些特定的抗體及結(jié)核特定抗原，可判斷機體是否存在結(jié)核感染。γ干擾素釋放試驗（Interferon Gamma Release Assay，IGRA）通過檢測全血或外周血中γ-干擾素水平判斷有無結(jié)核分支桿菌感染。目前IGRA應(yīng)用最廣泛的有兩種試劑：QuantiFERON-TB GOLD in tube（QFT-GIT）試劑和結(jié)核感染T細(xì)胞檢測試劑（T-SPOT.TB），兩者敏感度和特異性相當(dāng)。IGRA敏感度和特異度均明顯高于TST，且不受接種卡介苗影響，受機體免疫狀況影響小，是診斷潛伏性結(jié)核桿菌感染的重要方法。但I(xiàn)GRA費用高，在國內(nèi)推廣有一定難度。

3.3.3結(jié)核的分子生物學(xué)診斷 結(jié)核的分子生物學(xué)診斷目前已獲得WHO認(rèn)可，其檢測方法均以核酸擴增為核心技術(shù)，其主要檢測方法有Xpert Mtb/RIF技術(shù)、分子線性探針技術(shù)。

3.3.3.1Xpert Mtb/RIF技術(shù) Xpert Mtb/RIF技術(shù)是基于結(jié)核分支桿菌核酸擴增為基礎(chǔ)的全自動分子診斷方法，是結(jié)核快速診斷的重要方法之一，其檢測時間僅為2h，診斷率明顯高于顯微鏡，其檢測利福平藥敏的結(jié)果快速且準(zhǔn)確，且對HIV患者特異性高，可提高嚴(yán)重免疫抑制的HIV感染患者的結(jié)核診斷率。但Xpert Mtb/RIF成本昂貴，技術(shù)要求高，在我國尤其是低收入地區(qū)廣泛推廣較困難，在中等收入及以上地區(qū)可考慮用此方法檢測疑似結(jié)核病患者。

3.3.3.2分子線性探針測定 分子線性探針測定中，最常用的是耐藥結(jié)核分支桿菌基因分型技術(shù)。經(jīng)過不斷研究，目前GenoType MtbDR已發(fā)展至GenoType MtbDRsl和GenoType MtbDRplus。分子探針檢測結(jié)核耐藥只需7d，且對異煙肼、利福平耐藥性的敏感度和特異度均高，是檢測結(jié)核耐藥性的重要方法。

4 妊娠期肺結(jié)核的治療

妊娠期結(jié)核病是一個多學(xué)科的問題，其處理需要產(chǎn)科醫(yī)生、傳染科醫(yī)生、新生兒科及公共衛(wèi)生單位共同協(xié)作。其治療與其他人群相同，以藥物治療為主。

4.1妊娠期結(jié)核病的抗結(jié)核藥物治療 妊娠期肺結(jié)核并無抗癆治療禁忌，其治療方案與其他一般患者差異不大，主要通過在醫(yī)務(wù)人員直接面視下督導(dǎo)化療（directly observed treatment short-course，DOTS）在全療程中規(guī)律、聯(lián)合、足量和不間斷地實施規(guī)范化療， 從而治愈肺結(jié)核。這種療法需要聯(lián)合治療至少6個月，其一線用藥主要有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。對于藥物敏感結(jié)核和依從性好的患者，結(jié)核治愈率高達(dá)90%以上。

4.2妊娠期多重耐藥結(jié)核的治療 MDR-TB的孕婦大部分需要使用左氧氟沙星，丁胺卡那霉素，卡那霉素，卷曲霉素，乙硫異煙胺等二線抗結(jié)核藥物治療。近年來，利奈唑胺、莫西沙星也常用于MDR-TB的治療，其安全性和有效性已得到臨床證實。貝達(dá)喹啉不良反應(yīng)較少，對于MDR-TB療效肯定，已被美國FDA批準(zhǔn)用于MDR-TB的治療。遺憾的是，大部分二線抗結(jié)核藥物均沒有良好的妊娠期安全性。有少數(shù)案例報道，孕婦使用乙硫異煙胺、吡哆醇、卷曲霉素等二線抗結(jié)核藥物后并未發(fā)生嚴(yán)重不良產(chǎn)科結(jié)局，娩出兒童長期隨訪也未見明顯毒副作用。但上述案例數(shù)量均較少，其結(jié)論仍有待大量流行病學(xué)資料證實。由于妊娠期用藥的限制性，其藥物治療風(fēng)險大，預(yù)后差，對于患MDR-TB的孕婦，提倡治療性流產(chǎn)或在條件允許時延遲開始治療時間。

4.3妊娠期肺結(jié)核的手術(shù)治療 妊娠期肺結(jié)核手術(shù)治療與其他患者無明顯區(qū)別，手術(shù)主是針對那些內(nèi)科治療不能獲得良好效果的難治性結(jié)核患者，尤其是藥物治療失敗、存在持續(xù)排菌空洞、肺葉破壞和大咯血患者。目前國內(nèi)主要通過\"LTB-S\"最佳手術(shù)時機判斷系統(tǒng)決定其手術(shù)時機和術(shù)式。肺結(jié)核外科手術(shù)、有效，可提高M(jìn)DR-TB治愈率，是治療肺結(jié)核不可或缺的治療手段。

4.4妊娠期肺結(jié)核的產(chǎn)科處理 結(jié)核并非終止妊娠指征，但有以下情況時，應(yīng)考慮終止妊娠：①肺結(jié)核導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸衰竭估計不能耐受繼續(xù)妊娠及分娩者；②考慮多重耐藥肺結(jié)核需使用二線抗結(jié)核藥物估計對胎兒有不良影響者；③合并其他產(chǎn)科并發(fā)癥需終止妊娠者。其終止妊娠方式應(yīng)根據(jù)產(chǎn)科情況決定。

5 妊娠期期結(jié)核和HIV聯(lián)合感染的治療

據(jù)WHO報告，結(jié)核合并HIV患者在結(jié)核患者中比例顯著上升，新發(fā)結(jié)核病患者中，有13%合并HIV感染，結(jié)核病死亡者中30%HIV陽性，HIV和結(jié)核是密不可分的。在懷孕期間，兩者聯(lián)合感染可能導(dǎo)致孕產(chǎn)婦發(fā)病率和死亡率顯著上升，患結(jié)核的妊娠期婦女超過50%死于合并HIV感染[2]。此外，結(jié)核和HIV聯(lián)合感染需聯(lián)合使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和抗結(jié)核藥物，兩者副作用常有重疊，這大大增加了治療難度。HIV和結(jié)核聯(lián)合感染已成為影響結(jié)核預(yù)后的重要因素之一。

5.1預(yù)防性抗結(jié)核治療 HIV陽性者結(jié)核感染風(fēng)險高，對于合并HIV患者，均需常規(guī)進(jìn)行結(jié)核篩查，如提示感染存在，必須進(jìn)行預(yù)防性治療，其治療方案首選異煙肼。異煙肼預(yù)防性治療不會增加結(jié)核耐藥風(fēng)險，能夠顯著減少HIV患者的結(jié)核發(fā)病率，36H方案的結(jié)核病發(fā)生率明顯低于6H方案，但其療程過長，患者依從性較差。

5.2妊娠期肺結(jié)核患者的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療 抗病毒治療可將HIV患者結(jié)核發(fā)病率降低67%，在抗結(jié)核治療期間開始ART雖然增加了免疫重建炎性綜合征的風(fēng)險，但可以降低結(jié)核的死亡率、復(fù)發(fā)率，對合并HIV感染的活動性結(jié)核患者，應(yīng)實施ART。ART治療開始時機仍存在爭議，絕大多數(shù)研究支持繼抗結(jié)核治療后盡早開始ART，開始ART治療時間由CD4細(xì)胞數(shù)量及HIV感染分期共同決定。

目前，妊娠期HIV與TB聯(lián)合感染的相互作用及其治療的研究和數(shù)據(jù)均較為缺乏。因此，在妊娠期婦女尤其是存在HIV感染的孕婦的結(jié)核預(yù)防工作尤為重要。

6結(jié)論

結(jié)核的治療是全球自古以來面臨的重大難題，目前全世界結(jié)核疫情已經(jīng)得到控制，但結(jié)核耐藥率仍高，妊娠期人群發(fā)病率、死亡率均較其他人群高，其治療存在特殊性。隨著免疫技術(shù)、基因技術(shù)等前沿技術(shù)的加入，結(jié)核的快速診斷得到明顯發(fā)展，結(jié)核藥物及抗結(jié)核方案也在不斷改進(jìn)，但其在妊娠期人群的研究和數(shù)據(jù)均較少，尚需要進(jìn)一步研究和臨床觀察。

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