摘要：目的 總結(jié)姜黃素治療肝纖維化機(jī)制。方法 收集近5年關(guān)于姜黃素治療肝纖維化的文獻(xiàn)資料進(jìn)行整理。結(jié)果 姜黃素有很好的治療肝纖維化的作用，通過(guò)影響HSC等。結(jié)論 姜黃素能夠達(dá)到減輕及逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程，并對(duì)多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)具有抑制，在治療上具有綜合優(yōu)勢(shì)。

關(guān)鍵詞：肝纖維化；姜黃素；氧化應(yīng)激

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，肝纖維化被認(rèn)為是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展的主要中間環(huán)節(jié)，但肝纖維化形成機(jī)制尚未明確，中藥姜黃可以有效控制肝纖維化的發(fā)展，姜黃素（ curcumin） 是從姜黃的根莖中提取的一種酚性色素，毒性低；近年來(lái)，多種臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，姜黃素具有抗纖維化、抗腫瘤、抗氧化等多種生物活性 ，本文主要從姜黃素減少氧化應(yīng)激反應(yīng)從而減少肝纖維化的角度進(jìn)行論述。

1 肝纖維化形成機(jī)制及氧化應(yīng)激反應(yīng)

目前，肝纖維化較為廣泛認(rèn)可的是肝細(xì)胞的慢性損傷、炎癥的不斷發(fā)生和組織的不斷修復(fù)造成了大量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的沉積導(dǎo)致肝細(xì)胞的纖維化，正常情況下，肝星狀細(xì)胞（HSC）通常處于靜息狀態(tài)，起著儲(chǔ)存脂肪和合成維生素A，和分泌多種膠原酶及少量細(xì)胞外基質(zhì)等作用。當(dāng)肝臟結(jié)構(gòu)等發(fā)生改變時(shí)，導(dǎo)致星狀細(xì)胞活化，活化后的星狀細(xì)胞具有增殖、表達(dá)平滑肌A-肌動(dòng)蛋白（ A-SMA ）調(diào)節(jié)收縮、分泌細(xì)胞因子、產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制物、合成大量細(xì)胞外基質(zhì)的功能[1]。星狀細(xì)胞被激活轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，是肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的核心環(huán)節(jié)和最后通路[2]。氧化應(yīng)激（oxidative stress）為機(jī)體活性氧成分與抗氧化系統(tǒng)之間平衡失調(diào)應(yīng)起的一系列適應(yīng)性的反應(yīng)，傾向于氧化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。該反應(yīng)涉及許多疾病，如動(dòng)脈硬化癥、帕金森氏病和阿茲海默病。隨著氧化應(yīng)激概念的提出，氧化應(yīng)激（ROS）與肝纖維化，特別是與HSC激活的關(guān)系日益受到關(guān)注[3]。

2 姜黃素抗肝纖維化的作用機(jī)理

2.1姜黃素可促進(jìn)正常HSC降解 國(guó)外Cubero等研究表明氧化應(yīng)激可以誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞活化，活化后會(huì)產(chǎn)生膠原 [4]，還產(chǎn)生多種基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），并可以將裂解MMPS酶原活化， 還能合成MMPS活性調(diào)節(jié)因子，如合成的MMP-2 酶原的活化位于HSC的表面， 能降解W 型膠原， 因此提示活化的HSC可能會(huì)降解位于該細(xì)胞周圍的正常肝臟基質(zhì)（主要是IV 型膠原）。調(diào)節(jié)ECM 降解[5]。減少M(fèi)MP-2 表達(dá)可能是治療肝纖維化的有效方法之一。黃建賢等建立大鼠四氯化碳（CCl4） 肝纖維化模型， 以不同劑量姜黃素處理各模型動(dòng)物，檢測(cè)肝組織纖維化程度和肝組織及HSC 基質(zhì)金屬蛋白酶- 2（MMP-2） 的表達(dá)，研究顯示姜黃素治療可以抑制纖維化肝組織和肝星狀細(xì)胞MM P-2的表達(dá)，抑制CCl4 誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化[6]。

國(guó)內(nèi)劉景章等應(yīng)用圖像分析法進(jìn)行定量分析39例手術(shù)切除的肝組織標(biāo)本回復(fù)引導(dǎo)半胱氨酸豐富蛋白含kazal基元（RECK）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）的變化，基質(zhì)金屬蛋白酶在肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展中可能起重要作用[7]。

2.2姜黃素可誘導(dǎo)HSC 凋亡 人的HSC完全活化后，基本不會(huì)出現(xiàn)自然凋亡[8]。只有在當(dāng)其蛋白合成或者轉(zhuǎn)錄被抑制的情況下， 才能夠觀察到線粒體驅(qū)動(dòng)的凋亡，因此若HSC大量進(jìn)入凋亡時(shí)期則有利于肝纖維的逆轉(zhuǎn)。平鍵等通過(guò)研究體外分離培養(yǎng)大鼠HSC，發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠抑制Bc-l 2的表達(dá)，而促進(jìn)B ax的表達(dá)，從而提高B ax /B c-l 2比值，提示姜黃素干預(yù)使得Bax-B ax同二聚體多于Bax-Bc-l 2異二聚體，而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并且對(duì)二者的作用依賴于PPARC信號(hào)途徑， 是其誘導(dǎo)HSC 凋亡的重要機(jī)制[9]。

舒建昌等觀察姜黃素對(duì)體外培養(yǎng)肝星狀細(xì)胞（ HSC） 增殖與凋亡的影響，得出結(jié)論姜黃素可顯著抑制HSC 增殖， 呈時(shí)間和劑量依賴性 使細(xì)胞周期停滯于G2/M 期[10]。姜黃素還對(duì)D- 氨基半乳糖及卡介苗加脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷有保護(hù)作用，誘導(dǎo)HSC凋亡[11-12]。

2.3姜黃素能夠有效提高肝臟內(nèi)部分酶活性 超氧化物歧化酶SOD與谷胱甘肽過(guò)氧化物酶GSH- Px可以清除由活性氧和？OH誘發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化物，保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性，楊開艷等研究姜黃素對(duì)脂多糖激活的小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)型iNOS 表達(dá)的影響，結(jié)果表明20 Lmo l/ L 姜黃素能夠有效提高細(xì)胞SOD 和GSH- Px 的活性， 具有清除氧自由基、脂質(zhì)過(guò)氧化物的能力[13]。

2.4姜黃素能夠誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡 王偉章等研究姜黃素對(duì)人肝癌細(xì)胞Sk-hep-1體外抗癌作用， 得到姜黃素能夠抑制Sk-hep-1細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡，推測(cè)可能是通過(guò)下調(diào)MDR1 mRNA的表達(dá)而起作用[14]。

2.5姜黃素可增強(qiáng)免疫、抗氧化 劉鵬等觀察姜黃素對(duì)免疫抑制小鼠免疫功能的調(diào)控作用，結(jié)果顯示姜黃素可提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬指數(shù)， 增加B細(xì)胞產(chǎn)生抗體能力， 還能夠增強(qiáng)免疫抑制小鼠脾淋巴細(xì)胞的增殖，對(duì)固有免疫和適應(yīng)免疫均有一定的增強(qiáng)作用[15]。

在與其他多酚類化合物（ 白藜蘆醇和槲皮素） 比較， 發(fā)其能夠增加細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽水平，使得姜黃素在清除ROS 方面更快[16]。還原型谷胱甘肽水平能激活肝臟內(nèi)多種酶從而促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，可通過(guò)巰基與體內(nèi)的自由基結(jié)合，可以轉(zhuǎn)化成容易代謝的酸類物質(zhì)從而加速自由基的排泄。

此外，目前有人體試驗(yàn)表明， 即使以8 g/ d 持續(xù)給藥3 個(gè)月，也未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

從目前研究來(lái)看，姜黃素減少肝纖維化的作用機(jī)制還未足夠明確，但其效果毋庸置疑。姜黃素可以加速體內(nèi)酸性物質(zhì)代謝，誘導(dǎo)肝形狀細(xì)胞的凋亡，種種作用機(jī)制顯示姜黃素的價(jià)值，此外姜黃素對(duì)肝纖維化的治療起效時(shí)間、作用效果能達(dá)到何種程度，對(duì)不同病因?qū)е碌睦w維化能否達(dá)到怎樣的效果，以及姜黃素可否與其他藥物結(jié)合共同治療肝纖維化，種種問(wèn)題有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。

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編輯/蘇小梅