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        利巴韋林泡騰片處方及工藝研究

        2014-04-29 00:00:00顧泱泱徐昕丁文雅
        醫(yī)學(xué)信息 2014年13期

        摘要:目的 研究利巴韋林泡騰片工藝及處方加適宜的輔料制成的泡騰片劑。方法 按利巴韋林泡騰片工藝進(jìn)行篩選處方并進(jìn)行研究以及樣品中試后質(zhì)量合格。結(jié)果 中試合格,可作為放大生產(chǎn)的依據(jù)。結(jié)論 3批中試,各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均符合規(guī)定。說(shuō)明本工藝重現(xiàn)性較好,切實(shí)可行,符合工業(yè)化要求。

        關(guān)鍵詞:利巴韋林泡騰片;處方設(shè)計(jì);生產(chǎn)制備工藝

        1利巴韋林簡(jiǎn)介

        利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)表明,利巴韋林對(duì)呼吸道合胞病毒(RSV)具有選性的抑制作用。利巴韋林的作用機(jī)理尚不清楚,但是其體外抗病毒活性可被鳥嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉(zhuǎn)的結(jié)果提示,利巴韋林可能作為這些細(xì)胞的代謝類似物而起作用。原理:利巴韋林是一種prodrug藥物,當(dāng)微生物遺傳載體類似于嘌呤RNA的核苷酸時(shí),它會(huì)干擾病毒復(fù)制所需的RNA的代謝。適應(yīng)癥:拉薩熱、幼兒呼吸道合胞病毒肺炎、甲型、乙型流感和副流感病毒感染、流行性出血熱、單純皰疹、麻疹、腮腺炎、水痘、帶狀皰疹。利巴韋林在國(guó)內(nèi)主要用于兒科、傳染科和呼吸科等領(lǐng)域,其中,傳染科主要用于治療流行性出血熱和慢性丙型肝炎。

        2國(guó)內(nèi)外利巴韋林的發(fā)展概況

        參照醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)[1],在丙型肝炎治療領(lǐng)域,利巴韋林絕對(duì)是一個(gè)舉足輕重的藥物。它與聚乙二醇化干擾素的聯(lián)合用藥是當(dāng)前丙型肝炎的一線療法。利巴韋林又稱為三氮唑核苷或病毒唑,是一種能抑制核酸合成的廣譜抗病毒藥。上世紀(jì)70年代我國(guó)仿制成功,目前已有多種劑型在臨床使用。該藥由于療效確切,毒副作用較低,已被列入國(guó)家醫(yī)保甲類藥品。

        目前,國(guó)內(nèi)利巴韋林已上市的劑型包括粉針劑、注射劑、片劑(包括含片和分散片)、顆粒劑(包括泡騰顆粒)、口服溶液劑、膠囊劑、噴霧劑、滴眼劑、滴鼻劑和眼膏劑。其中,片劑和注射劑是傳統(tǒng)劑型,生產(chǎn)廠家也最多。

        2.1美國(guó)FDA目前批準(zhǔn)的劑型:口服制劑和霧化吸入劑

        2.2歐盟EMEA批準(zhǔn)上市的劑型僅有片劑

        2.3泡騰片的優(yōu)勢(shì) 泡騰片是近年來(lái)國(guó)外開發(fā)應(yīng)用的一種新穎片劑。它與普通片劑的不同之處,就在于它還含有泡騰崩解劑,當(dāng)泡騰片放入飲水中之后,在泡騰崩解劑的作用下,即刻產(chǎn)生大量氣泡(二氧化碳),使片劑迅速崩解和融化,有時(shí)崩解產(chǎn)生的氣泡還會(huì)使藥片在水中上下翻滾,加速其崩解和融化。片劑崩解時(shí)產(chǎn)生的二氧化碳部分溶解于飲水中,使飲水喝入口中時(shí)有汽水般的美感。優(yōu)點(diǎn):①便于保存和攜帶。②泡騰片劑崩解快速、服用方便、起效迅速。③生物利用度高,能提高臨床療效。④特別適用于兒童、老年人以及吞服藥丸困難的患者。⑤經(jīng)過(guò)調(diào)味后的泡騰片,口味更佳,良藥不再苦口,使病人更樂(lè)于接受。⑥由于崩解產(chǎn)生的大量泡沫增加了藥物與病變部位的直接接觸,更好地發(fā)揮其療效作用,所以泡騰片還用于陰道疾病等的防治用藥。

        2.4利巴韋林泡騰片的研究前提 反觀國(guó)內(nèi)利巴韋林市場(chǎng),可以看到國(guó)外最大的丙肝市場(chǎng)在國(guó)內(nèi)并沒(méi)有得到充分挖掘。否則各種口服劑型不至于出現(xiàn)每況愈下的尷尬局面,因?yàn)橹挥锌诜┬筒胚m合如丙肝這樣需長(zhǎng)期給藥的慢性疾病。根據(jù)國(guó)內(nèi)最新的《丙肝防治指南》,PEG-IFN a與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用是目前最有效的抗病毒治療方案,其次是普通IFN a或復(fù)合IFN與利巴韋林聯(lián)合療法,均優(yōu)于單用IFN a。而且只要檢測(cè)到HCV RNA陽(yáng)性,即應(yīng)開始抗病毒治療。

        另?yè)?jù)統(tǒng)計(jì),我國(guó)一般人群抗-HCV陽(yáng)性率為3.2%,這樣全國(guó)抗-HCV陽(yáng)性人數(shù)將達(dá)到3800萬(wàn)人。根據(jù)國(guó)際衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù),全球丙肝感染人群數(shù)量達(dá)到1.7億,每年新發(fā)病人數(shù)為300~400萬(wàn),按此比例計(jì)算,中國(guó)每年丙肝新發(fā)病人數(shù)將達(dá)到60萬(wàn)。假如每1例新發(fā)病患者都能接受治療的話,則100 mg的利巴韋林片需要:60萬(wàn)×800 mg/d×7 d×24 w/100 mg=8億片(其中800 mg是<指南>推薦每日劑量,療程為24 w),以0.3元/片計(jì)算,每年僅新發(fā)病例就需要2.4億元的利巴韋林口服劑型。也就是說(shuō)僅丙肝這一適應(yīng)癥每年的市場(chǎng)規(guī)模至少應(yīng)增加2.4億元(僅為新發(fā)病例,還不包括需要治療的已轉(zhuǎn)為慢性丙肝的患者),而且主要是口服劑型受益。

        且國(guó)內(nèi)利巴韋林泡騰片在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)份額不大,鑒于泡騰片劑型的優(yōu)勢(shì),公司決定對(duì)利巴韋林泡騰片進(jìn)行研究。

        3對(duì)公司生產(chǎn)利巴韋林處方研究

        3.1我公司生產(chǎn)的利巴韋林泡騰片,制成1000片的處方組成,見表1。

        3.2制備工藝

        3.2.1工藝

        稱取處方量的利巴韋林、甘露醇、枸櫞酸、碳酸氫鈉、阿司帕坦、聚維酮K30和3/8處方量的乳糖,混合均勻,用乙醇制粒,干燥,整粒,作為顆粒待用;取處方量的甜橙香精、聚乙二醇6000、硬脂酸鎂和5/8處方量的乳糖加入上述顆粒中,混合均勻,測(cè)定中間體含量,壓片,包裝,即得。

        3.3處方設(shè)計(jì)依據(jù)

        3.3.1規(guī)格 目前已上市的口服固體制劑規(guī)格較多,有20 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg,我們選擇150 mg/片的規(guī)格。

        3.3.2輔料選擇 本品為泡騰片劑型,主要使用甘露醇和乳糖作為可溶性填充劑,枸櫞酸和碳酸氫鈉作為泡騰崩解劑,加入阿斯巴甜和甜橙香精矯味。

        甘露醇味甜,有清涼感,作為填充劑口感好,乳糖的可壓性好,有利于泡騰片的成型。利巴韋林本身無(wú)臭無(wú)味,加入少量阿司帕坦和甜橙香精即可得到較好的矯味效果。

        3.3.3處方篩選 按100片的用量,設(shè)計(jì)了幾種處方,分別進(jìn)行制粒,壓片,以顆粒性狀、片劑外觀、崩解時(shí)間及口感等作為指標(biāo),進(jìn)行綜合評(píng)價(jià),以確定合理的處方、工藝,見表2。

        結(jié)論:綜合考察各項(xiàng)指標(biāo),結(jié)果表明處方R6的工藝較為理想,接下來(lái)按照R6處方工藝制備樣品,通過(guò)初步影響因素分別考察其穩(wěn)定性。

        3.3.4影響因素試驗(yàn) 按照上述處方6制備樣品1000片,所得樣品分別于溫度40℃、60℃;濕度92.5%RH、75%RH及光照度(4500±500)Lx五個(gè)條件下放置,于5 d、10 d取樣檢測(cè),所得數(shù)據(jù)與0 d測(cè)定數(shù)據(jù)相比, 結(jié)論:經(jīng)對(duì)處方6初步的影響因素考察,本處方穩(wěn)定,可行,因此我們采取處方6做進(jìn)一步放大生產(chǎn)試驗(yàn)。

        3.4利巴韋林泡騰片中試樣品的制備 按照最終確定的片劑處方及工藝,制備3批放大樣品,批量10000片,批號(hào)為20130112、20130115、20130117。

        4結(jié)論

        參考利巴韋林泡騰顆粒的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)[2]以及中國(guó)藥典2010年版[3]進(jìn)行本品的性狀、鑒別、酸度、崩解時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定、微生物限度等項(xiàng)目檢測(cè),三批樣品(20130112、20130115、20130117)各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均符合規(guī)定。說(shuō)明本工藝重現(xiàn)性較好,切實(shí)可行,符合工業(yè)化要求。

        參考文獻(xiàn):

        [1]中國(guó)藥物與臨床[J].醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào),2006,68.

        [2]利巴韋林泡騰顆粒國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)[S].標(biāo)準(zhǔn)號(hào):WS1-(X-266)-2003Z.

        [3]國(guó)家藥典委員會(huì).利巴韋林國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)[S].中國(guó)藥典,2010.

        編輯/肖慧

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