摘要：隨著社會(huì)進(jìn)步和我國(guó)工業(yè)化的迅速發(fā)展，我國(guó)惡性疾病的發(fā)生率明顯上升。傳統(tǒng)的活檢檢查屬于有創(chuàng)檢查，部分患者不能耐受。影像學(xué)檢查對(duì)于良惡性腫瘤的鑒定存在弊端，有一定的漏診、誤診率。隨著免疫發(fā)光技術(shù)研究的快速發(fā)展，一種新興的檢測(cè)手段-“腫瘤標(biāo)記物”悄然走紅。目前在臨床診治中廣泛應(yīng)用的“腫瘤標(biāo)記物”。它們是一類能通過化驗(yàn)血液、尿液或腫瘤組織查出、并反映體內(nèi)腫瘤情況的物質(zhì)，與影像學(xué)形態(tài)檢查方法相比，可稱之為“無形表象”，是對(duì)形態(tài)診斷的有力補(bǔ)充。本文對(duì)臨床上常用的幾種腫瘤標(biāo)記物做出了簡(jiǎn)要的說明，并對(duì)近期相關(guān)的一些研究文章進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。觀察其中的優(yōu)缺點(diǎn)，并對(duì)各種腫瘤標(biāo)記物的聯(lián)合檢查做出了自己的看法。選擇恰當(dāng)?shù)哪[瘤標(biāo)記物可以明顯提升惡性腫瘤的診斷率。腫瘤標(biāo)記物的聯(lián)合檢查為大眾醫(yī)療體檢開辟新的研究方向。

關(guān)鍵詞：胸腔積液；免疫發(fā)光技術(shù)；腫瘤標(biāo)記物；聯(lián)合檢測(cè)

目前單項(xiàng)指標(biāo)對(duì)惡性腫瘤的特異性不高，靈敏度低等不足，造成腫瘤的漏檢，而延誤了最佳治療機(jī)會(huì)或造成誤診。為了提高腫瘤診斷的準(zhǔn)確性現(xiàn)臨床常用幾項(xiàng)相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢查來提高對(duì)腫瘤診斷的準(zhǔn)確性。

1 概述

1.1隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究，現(xiàn)代腫瘤標(biāo)記物相關(guān)研究迅速發(fā)展一種極具潛力的細(xì)胞增殖物-胸腺激酶1在全身臟器腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及其預(yù)后的作用逐漸受到關(guān)注。TK1被證實(shí)在腫瘤的普查篩選、對(duì)進(jìn)程為腫瘤疾病的患者區(qū)分監(jiān)測(cè)、評(píng)價(jià)治療是否成功、監(jiān)測(cè)治療效果、疾病預(yù)后及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)都具有重要意義，而它本身是一種細(xì)胞增殖標(biāo)志物。在1各完整細(xì)胞周期中，TK1在G1期（DNA合成前期）示含量較低，到S期以后逐漸升高，至G2期（DNA合成后期）時(shí)達(dá)到最高[1-2]在正常狀態(tài)下，成人體內(nèi)TK1的含量極少，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)大量增殖細(xì)胞時(shí)，TK1水平迅速提高。一旦發(fā)生癌變，伴隨著腫瘤細(xì)胞的極具增值，TK1的活性和含量都將升高，可超過正常水平的2～100倍。需要注意的是，除了惡性腫瘤，其他情況TK1也可能增高，如妊娠期婦女、月經(jīng)期、獻(xiàn)血員等，這同樣是因?yàn)榧?xì)胞增值的結(jié)果。

1.2 CEA是一種人類胚胎抗原決定簇的酸性糖蛋白，為非特異性腫瘤標(biāo)記物，約有30%～70%的肺癌患者CEA水平升高，且CEA水平與疾病的預(yù)后及治療效果密切相關(guān)。因此可以說對(duì)鑒別良惡性胸水具有重要臨床意義[4]。由于CEA相對(duì)分子量較大，一旦在閉合胸腔中產(chǎn)生，便不易進(jìn)入血液循環(huán)中，這樣胸膜惡性細(xì)胞分泌的大量CEA就聚集在胸水中，故胸水中水平較高，因此測(cè)定胸水中的CEA含量比測(cè)定血清中的CEA含量更有意義。CEA在惡性胸水中早期即可升高，且比血清更顯著。

1.3 CA153是腫瘤標(biāo)記物糖類抗原之一[5]，最早發(fā)現(xiàn)于乳腺癌細(xì)胞中，是診斷乳腺癌較靈敏的腫瘤標(biāo)記物之一[6-7]，對(duì)于判斷乳腺癌治療后有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及治療療效的監(jiān)測(cè)都有很好的價(jià)值。在其他多種腫瘤如肺癌、卵巢癌、胰腺癌中也有不同程度升高[8]。由于其特異性低，常常與其他腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)用于腫瘤的預(yù)測(cè)、診斷、轉(zhuǎn)移及療效評(píng)估。CA153的檢測(cè)對(duì)乳腺惡性腫瘤的診斷具有十分重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致[9]。

1.4 CA125較早應(yīng)用于卵巢癌的診斷、療效觀察、預(yù)后判斷和預(yù)防復(fù)發(fā)等方面，敏感性和特異性均較高[10]。CA125是卵巢癌和肺癌細(xì)胞共同具有的抗原除了卵巢癌患者血清CA125水平升高外，肺癌患者也可見升高。幾年來研究肺癌患者血清的CA125含量與正常人有明顯差距，肺腺癌組明顯高于鱗癌和小細(xì)胞肺癌組。1.5CYFRA21-1是細(xì)胞角質(zhì)蛋白19的片段，為細(xì)胞骨骼標(biāo)記物。主要分布在食管、肺部等上皮一些起源腫瘤細(xì)胞的胞質(zhì)中，屬于非小細(xì)胞性肺癌敏感性較強(qiáng)的肺癌標(biāo)記物。當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生溶解或者壞死時(shí)便將細(xì)胞角質(zhì)蛋白釋放入體液中，CYFRA21-1在血液中的升高多見于非小細(xì)胞癌，被認(rèn)為是目前監(jiān)測(cè)鱗癌的最好的腫瘤標(biāo)記物[14]。

1.5 RCAS1是一種II型蛋白，表達(dá)于15中人類腫瘤細(xì)胞表面[13]，以胞外脫落的方式分泌到血液、組織液中?？扇苄问降腞CAS1最為配體于活化的免疫細(xì)胞如T、B和NK細(xì)胞等表達(dá)其受體的細(xì)胞結(jié)合。在腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的早期階段，NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性的T細(xì)胞，對(duì)腫瘤識(shí)別和清除起著重要的作用。RCAS1抑制這些受體陽性的免疫細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡，從而與腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視有關(guān)。學(xué)者未對(duì)RCAS1診斷惡性胸腔積液的靈敏度、特異度作評(píng)價(jià)，也未與其他腫瘤標(biāo)記物作比較或聯(lián)合檢查[12]。

1.6 NSE是一類糖酵解酶，主要存在于神經(jīng)元及外周神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，在肺癌中主要與小細(xì)胞癌相關(guān)，其敏感性未50%～70%，在非小細(xì)胞肺癌敏感性為10%～30%，其水平高低與大小、治療應(yīng)答及疾病轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。小細(xì)胞癌示一種惡性程度高，并能分泌NSE的神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)的腫瘤。小細(xì)胞癌患者NSE水平明顯高于肺腺癌、鱗癌等非小細(xì)胞肺癌的患者，可用于鑒別診斷，監(jiān)測(cè)小細(xì)胞未分化癌放療、化療后的效果，治療有效時(shí)NSE水平降低到正常水平，復(fù)發(fā)時(shí)血清NSE的水平升高。用NSE的水平升高監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)要比臨床確診復(fù)發(fā)早4～12w。根據(jù)報(bào)道NSE對(duì)于鱗癌和腺癌診斷意義不突出，但對(duì)小細(xì)胞癌而言，是個(gè)極好的特異性標(biāo)記物。

2 結(jié)果

2.1支亞麗[11]等的研究聯(lián)合檢查胸水和血清中的CEA、CA125、NSE、CYFR21-1在良惡性胸腔積液鑒別診斷中價(jià)值。成果示：肺癌組血清和胸水中的CEA、CA125、NSE、CYFR21-1測(cè)定值高于對(duì)照組（P<0.01）。肺癌組胸水4項(xiàng)標(biāo)記物水平明顯高于血清水平（P<0.01）。鱗癌、腺癌、小細(xì)胞未分化癌之間的腫瘤標(biāo)記物水平差異有顯著性。CEA、CA125水平以腺癌最高，NSE水平以小細(xì)胞未分化癌最高，CYFR21-1水平以鱗癌最高。CEA、CA125、NSE、CYFR21-1在肺癌組中的敏感性分別為67.2%、57.8%、42.2%、48.4%；特異性分別為83.9%、87.1%、83.9%、90.3%肺癌組胸水中CEA、CA125、NSE、CYFR21-1陽性率（67.2%、57.8%、42.2%、48.4%）于對(duì)照組的陽性率（11.3%、9.7%、8.1%、9.7%）計(jì)較均存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）。胸水CEA、CA125、NSE、CYFR21-1監(jiān)測(cè)有利于良惡性胸腔積液的鑒別診斷，胸水4項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)比血清具有更重要的意義。各種腫瘤標(biāo)記物的水平與腫瘤的類型密切相關(guān)。

2.2沈菁[11]等的研究聯(lián)合檢查胸水和血清中的CEA、CA153、CA199、CA125及AFP在良惡性胸腔積液鑒別診斷中價(jià)值。成果示：CEA、CA153、CA199、CA125在惡性胸水中的含量均明顯高于良性胸水（P<0.01）。在惡性組中其胸水的水平也明顯高于血清水平（P<0.01）。但AFP水平不論胸水還是血清中惡性組合良性組均無明顯差異（P>0.05）。CEA、CA153、CA199、CA125及AFP對(duì)惡性胸水診斷的敏感性分別為66.7%、69%、47.6%、95.2%、9.5%；特異性為90%、85%、92.5%、7.5%、97.5%；準(zhǔn)確性為78%、76.8%、69.5%、52.4%、52.4%。CEA、CA153聯(lián)合檢查其敏感性和特異性高達(dá)85.7和85，準(zhǔn)確性為85.4。檢測(cè)胸水中的CEA、CA153、CA199、CA125有利于良惡性胸腔積液的鑒別診斷，其中CEA、CA153的聯(lián)合檢查為最佳組合，可顯著提高對(duì)惡性胸水診斷陽性率。

2.3姜明建[9]等探討CA153、TK1、TSGF等聯(lián)合檢測(cè)在乳腺癌診斷中的價(jià)值。血清CA153、TK1、TSGF對(duì)乳腺癌的敏感性為54.8、53.4、79.5，特異性為87.9、81.8、83.3；血清CA153、TK1、TSGF聯(lián)合檢測(cè)乳腺癌的敏感性89、特異性為92.4。與單項(xiàng)指標(biāo)指標(biāo)檢測(cè)相比，多個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)提高了對(duì)乳腺癌早期診斷敏感性，同時(shí)又有較好的特異性，有助于良惡性乳腺疾病的鑒別，具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。

2.4研究ADA、CEA、CA153、CA125在胸腔積液中的表達(dá)情況，探討其在胸腔積液中的診斷價(jià)值。惡性胸腔積液組CEA、CA153明顯高于結(jié)核性胸腔積液組和健康對(duì)照組（P<0.05），CA125水平三組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。以CEA>10ng/ml、CA153>25U/ml及ADA<35U/L作為陽性參考值診斷惡性胸腔積液敏感度為92.7%，特異度96.3%。CEA、CA153水平在惡性胸腔積液患者中顯著升高，ADA在結(jié)核性胸腔積液患者中顯著升高而在惡性胸腔積液患者中無顯著變化，聯(lián)合三組檢測(cè)可提高鑒別惡性胸腔積液診斷的敏感度和特異度。

2.5 CEA、CA153檢測(cè)聯(lián)合胸膜活檢診斷惡性胸腔積液的價(jià)值。惡性胸腔積液的CEA、CA153含量均高于良性胸腔積液者（P<0.01）；CEA聯(lián)合CA153檢測(cè)的診斷靈敏度為71.4%，特異度為88%，優(yōu)于單項(xiàng)檢測(cè)。黨CEA、CA153監(jiān)測(cè)聯(lián)合胸膜活檢示，其陽性診斷率91.4%，優(yōu)于兩項(xiàng)聯(lián)合的陽性診斷率（P<0.05）。胸腔積液CEA、CA153檢測(cè)在惡性胸腔積液中的陽性率較高，可作為良好的篩選指標(biāo)。胸腔積液CEA、CA153檢測(cè)聯(lián)合胸膜活檢可明顯提高惡性胸腔積液的診斷率。

3 分析

目前，腫瘤標(biāo)記物多應(yīng)用于診斷和術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)。隨著惡性腫瘤分期增加，各種腫瘤標(biāo)記物表達(dá)增強(qiáng)。腫瘤標(biāo)記物在發(fā)生癌變是高表達(dá)，在正常良性疾病中也有不同程度表達(dá)。因此，可以根據(jù)腫瘤標(biāo)記物在不同病理類型中表達(dá)水平的差異，確定何種腫瘤標(biāo)記物可以做為腫瘤治療后的隨訪監(jiān)測(cè)指標(biāo)。臨床上常選擇幾種腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢查，但是對(duì)于有創(chuàng)檢查并不是所有患者均能接受。對(duì)于病理不明確和身體情況不允許的患者腫瘤標(biāo)記物成為首選檢查。產(chǎn)生胸水而診斷不明確的患者可以作為先期惡性疾病的排查。數(shù)據(jù)表明胸水中的腫瘤標(biāo)記物對(duì)于疾病判斷更加有診斷意義。然而上述文獻(xiàn)均是對(duì)胸水或者血清中腫瘤標(biāo)記物進(jìn)行單方面的檢測(cè)，如果可以聯(lián)合胸水和血清共同檢查應(yīng)該可以進(jìn)一步提高靈敏度和特異度。上述文獻(xiàn)的另一個(gè)不足，只針對(duì)一種惡性腫瘤進(jìn)行腫瘤標(biāo)記物的分析，如果可以通過相關(guān)研究總結(jié)出可以篩查出更多部位和種類的惡性腫瘤的相關(guān)腫瘤標(biāo)記物的組合，這樣就能夠達(dá)到更好的臨床指導(dǎo)價(jià)值。

4 討論

造成惡性疾病的病因復(fù)雜，其引起胸腔積液的病種繁多，對(duì)其良惡性的正確判斷不僅對(duì)于胸腔積液本身有關(guān)鍵的作用。對(duì)于原發(fā)病尤其是惡性疾病的診治、分級(jí)分期和預(yù)后評(píng)價(jià)有著重要的意義。現(xiàn)有的健康普查和單位體檢體系包含種類繁多，但是都過于簡(jiǎn)單，大多屬于初級(jí)檢查，對(duì)于惡性腫瘤的篩查起不到理想的結(jié)果。我們基本可以確定腫瘤標(biāo)記物對(duì)于惡性腫瘤的早期判斷和臨床診治的指導(dǎo)價(jià)值。血清中的腫瘤標(biāo)記物檢查，屬于血液化驗(yàn)的范疇，具有創(chuàng)傷小、采集方便、結(jié)果得出快等優(yōu)點(diǎn)；胸腔積液中的腫瘤標(biāo)記物可信性更高，更加具有診斷價(jià)值。其簡(jiǎn)單的操作流程體現(xiàn)為大眾耐受性強(qiáng)、可行性高。

腫瘤標(biāo)記物的檢測(cè)目前以廣泛的應(yīng)用于臨床，對(duì)于惡性腫瘤的診斷和治療均有一定的指導(dǎo)意義，但仍具有一定的局限性，本文闡述的幾項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物尚不能完全反映目前的最新進(jìn)展，還需臨床進(jìn)一步觀察，并與基礎(chǔ)研究相結(jié)合，不斷發(fā)現(xiàn)新的腫瘤標(biāo)記物，使其更好地應(yīng)用于臨床診斷和治療。

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編輯/蘇小梅