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        他汀類(lèi)藥物降血脂及防治冠心病作用的研究進(jìn)展

        2014-04-29 00:00:00劉維軍
        醫(yī)學(xué)信息 2014年37期

        摘要:本文綜述了他汀類(lèi)藥物降血脂及防治冠心病作用的研究進(jìn)展,為今后血脂與冠心病關(guān)系的研究提供依據(jù)。

        關(guān)鍵詞:他汀類(lèi)藥物;冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟??;血脂;臨床實(shí)驗(yàn)

        目前,心血管病的發(fā)生率和病死率在不斷的上升,已居我國(guó)人口病死率的首位,而冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–HD)是危害健康最嚴(yán)重的心血管病之一。大量的流行病學(xué)、基礎(chǔ)及臨床研究已經(jīng)公認(rèn),血脂異常是CHD發(fā)病與進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素之一。隨著對(duì)血脂異常與冠心病關(guān)系方面認(rèn)識(shí)的提高,調(diào)脂治療越來(lái)越受到關(guān)注。

        1血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平與CHD的關(guān)系

        研究表明,血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平與CHD危險(xiǎn)存在密切關(guān)系,并且是對(duì)數(shù)線性關(guān)系[1]。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn): LDL-C顆粒小,可透過(guò)內(nèi)膜,進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)皮下層。潴留在此的LDL-C被氧化修飾后可被巨噬細(xì)胞攝入,繼而變成泡沫細(xì)胞。后者融合并破裂,釋放出大量膽固醇,構(gòu)成粥樣斑塊核心(脂質(zhì)池)的主要成分。由此可見(jiàn), LDL-C升高是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)發(fā)生、發(fā)展的必備條件。我們既往\"降脂達(dá)標(biāo)\"治療模式已沿用了15年,放棄以LDL-C目標(biāo)值達(dá)標(biāo)的模式會(huì)有一定的困難。但眾多的高質(zhì)量研究證據(jù)明確證明ASCVD事件的降低是通過(guò)最大可耐受的他汀治療強(qiáng)度實(shí)現(xiàn)的[2]。

        2他汀類(lèi)藥物

        2.1藥理作用

        2.1.1降脂作用 他汀類(lèi)藥物是羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,最早于20世紀(jì)70年代由Endo[3]等人首先發(fā)現(xiàn)。它們來(lái)源于桔青霉素的培養(yǎng)液中,分離出可抑制HMG-CoA還原酶的菌株。他汀類(lèi)不僅具有最強(qiáng)效降低血漿膽固醇的作用,而且也能發(fā)揮全面調(diào)節(jié)血脂的療效。這類(lèi)藥物不僅能大幅度地降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),而且能有效地降低輕至中度的高甘油三酯血癥,而且還能使高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)升高??偠灾?,他汀類(lèi)是一類(lèi)較全面的調(diào)脂藥物。

        人體的膽固醇來(lái)源有兩條途徑:①由食物中攝?。虎隗w內(nèi)合成。機(jī)體內(nèi)膽固醇的合成受許多因素的影響,主要因素有飲食成分、消化道吸收情況、膽汁酸中膽固醇的排泄、體內(nèi)膽固醇的轉(zhuǎn)化及各種膽固醇合成相關(guān)酶的活性等。影響細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成的關(guān)鍵酶是3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶。

        他汀類(lèi)的化學(xué)基團(tuán)與 HMG-CoA極為相似,對(duì)膽固醇合成過(guò)程中的早期限速酶即HMG-CoA還原酶有特異的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用,因此可以抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成。而膽固醇在肝臟中的合成一旦受到抑制,就會(huì)造成細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇含量減少,通過(guò)細(xì)胞內(nèi)膽固醇調(diào)節(jié)元件的作用,刺激肝細(xì)胞表面 LDL受體的數(shù)目增加。細(xì)胞(主要是肝細(xì)胞)表面 LDL受體代償性上調(diào),會(huì)加速攝取血漿中的 LDL,最終導(dǎo)致 LDL和其他富含載脂蛋白(apo)B的脂蛋白顆粒包括中間密度脂蛋白和較低密度脂蛋白(VLDL)的攝入和分解加速。同時(shí),有研究觀察到他汀類(lèi)還抑制肝臟內(nèi)富含 apoB脂蛋白的合成。

        2.1.2降脂外作用(非調(diào)脂作用)[4-10]

        2.1.2.1改善內(nèi)皮細(xì)胞功能 有報(bào)道在家族性高膽固醇血癥患者中,長(zhǎng)期辛伐他汀治療可以明顯改善內(nèi)皮功能。Tsunekawa[11]等給老年糖尿病患者短時(shí)間內(nèi)服用西立伐他汀,在血脂水平未改變的情況下,已有改善損害的內(nèi)皮細(xì)胞功能作用。Vasa[12]等用他汀類(lèi)藥物治療穩(wěn)定型冠心病患者時(shí),發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物可以增加循環(huán)血中的內(nèi)皮前體細(xì)胞的數(shù)量并增加其功能,并認(rèn)為內(nèi)皮前體細(xì)胞參與缺血損傷后的再修復(fù)作用是他汀類(lèi)藥物治療冠心病的作用機(jī)制之一。綜上所述,他汀類(lèi)藥物可能通過(guò)不同作用機(jī)制而直接影響內(nèi)皮細(xì)胞的合成與分泌,從而改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。

        2.1.2.2抑制炎癥反應(yīng) 他汀類(lèi)藥物抑制巨噬細(xì)胞趨化因子(MCP-1)表達(dá)和分泌,阻止單核細(xì)胞及其它炎性細(xì)胞浸潤(rùn),顯著減少動(dòng)脈硬化內(nèi)膜、中層的巨噬細(xì)胞和新生血管數(shù)量。

        2.1.2.3對(duì)血管平滑肌的作用 他汀類(lèi)對(duì)細(xì)胞增殖的影響,可從細(xì)胞及分子水平上加以闡明。由于在抑制膽固醇合成的同時(shí),也使甲羥戊酸途徑的其他產(chǎn)物如非甾醇的異戊二烯類(lèi)(長(zhǎng)萜醇、輔酶Q、異戊烯基tRNA)等生成受阻。這些異戊二烯類(lèi)物質(zhì),可使細(xì)胞內(nèi)的某些蛋白質(zhì)異戊二烯化而活化其功能,致使細(xì)胞增殖信號(hào)表達(dá)增加。他汀類(lèi)通過(guò)減少某些蛋白質(zhì)的異戊二烯化而抑制細(xì)胞的增殖。

        2.1.2.4抑制血小板聚集和血栓形成 他汀類(lèi)藥物抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)組織因子(tissue factor,TF),降低血漿纖維蛋白原、血栓烷A和血栓烷B,抑制血小板聚集。此外,它還可直接抑制血栓形成。

        2.1.2.5對(duì)斑塊穩(wěn)定性的影響 可增加粥樣斑塊的穩(wěn)定性。粥樣斑塊是由增生的平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、纖維組織和脂類(lèi)等組成,其核心是一些壞死物質(zhì)和沉積的膽固醇及膽固醇酯,外周包繞著纖維組織帽。許多研究表明,他汀類(lèi)可降低斑塊中脂質(zhì)含量,減弱纖維組織帽所受到的血流剪切力,減少泡沫細(xì)胞釋放蛋白水解酶而分解細(xì)胞外基質(zhì),從而穩(wěn)定斑塊,甚至可以使斑塊回縮變小。

        2.1.2.6其他 改善血液流變性、預(yù)防骨折、抗腫瘤作用和預(yù)防癡呆等。

        2.2他汀類(lèi)藥物的種類(lèi) 迄今為止,我國(guó)已廣泛應(yīng)用的HMG-CoA還原酶抑制劑主要包括:洛伐他?。↙ovastatin)、辛伐他?。⊿imvastatin)、普伐他?。≒rovastatin)、氟伐他?。‵luvastatin)、阿托伐他汀(Atrovastatin)和瑞舒伐他?。╮osuvastatin)。匹妥伐他汀(pitavastatin)是我國(guó)并不常用的品種。

        另外值得一提的是我國(guó)國(guó)產(chǎn)的他汀類(lèi)藥物\"血脂康\",它是以特種大米、特制紅曲霉菌種為原料,運(yùn)用現(xiàn)代生物科技發(fā)酵而成,不添加任何人工合成的成分。血脂康富含洛伐他汀等多種 HMG-CoA抑制劑、多種不飽和脂肪酸、麥角甾醇、18種人體必需的氨基酸和鋅、錳等多種微量元素。目前已廣泛應(yīng)用于臨床。

        2.3不良反應(yīng)

        2.3.1一般不良反應(yīng) 他汀類(lèi)藥物耐受性好,一般不良反應(yīng)有口干、腹痛、便秘、流感癥狀、消化不良、轉(zhuǎn)氨酶升高等,發(fā)生率≥1%。偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)、視力模糊,停藥后均可消失。

        2.3.2肌肉毒性 一般來(lái)說(shuō),肌病的發(fā)生率約為0.1%~0.2%,且與劑量相關(guān)。若出現(xiàn)肌病后繼續(xù)用藥,則可進(jìn)展為急性腎衰和橫紋肌溶解。臨床表現(xiàn)為:肌痛、肌觸痛、肌無(wú)力、肌病、跛行,嚴(yán)重者引起橫紋肌溶解癥。除肌肉癥狀外,還表現(xiàn)為:血清肌磷酸激酶(CK)升高達(dá)正常高限10倍以上;血清 ALT升高到正常高限3倍以上;肌肉活檢為非特異性炎癥改變;肌電圖顯示肌病表現(xiàn)等。肌肉毒性是他汀類(lèi)藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

        2.3.3肝毒性 所有他汀類(lèi)藥物都可產(chǎn)生肝毒性,其發(fā)生率為1%,且呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性。阿托伐他汀、西立伐他汀、洛伐他汀都有引起ALT升高的報(bào)道。

        2.3.4其他不良反應(yīng) 有報(bào)道他汀類(lèi)藥物可引起陽(yáng)痿。

        3近期5項(xiàng)關(guān)于他汀的大規(guī)模的、隨機(jī)化、設(shè)對(duì)照的臨床試驗(yàn)(RCTS)[13-16]

        《美國(guó)膽固醇宣教規(guī)劃 (NCEP)》的\"成人高膽固醇血癥查出、評(píng)估和治療專(zhuān)家委員會(huì)\"的第三個(gè)報(bào)告 (Adult Treatment Panel Ⅲ 簡(jiǎn)稱(chēng) ATP Ⅲ)的執(zhí)行總結(jié)發(fā)表于2001年 5月,報(bào)告全文發(fā)表于2002年12月。ATP Ⅲ根據(jù)科學(xué)證據(jù),提出了高膽固醇血癥及有關(guān)諸種異常的處理建議。建議的提出,主要根據(jù)是大規(guī)模的、隨機(jī)化、設(shè)對(duì)照的臨床試驗(yàn) (RCTS)的結(jié)果。近10年來(lái),一項(xiàng)接一項(xiàng)大型的 RCTS 的結(jié)果,為這些建議提供了大量資料;其它的論據(jù),如多項(xiàng)前瞻性流行病研究以及規(guī)模較小的一些臨床試驗(yàn)亦為這些建議的精心擬制提供了依據(jù)。歷次的 ATP報(bào)告均確認(rèn)降膽固醇治療的主要箭靶是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。許多前瞻性研究均已表明,高 LDL-C血漿濃度是冠心病(CHD)的一個(gè)主要危險(xiǎn)因子。還有大量的 RCTS證明,降低了 LDL-C水平,主要冠脈事件的危險(xiǎn)性就降低。ATPⅡ中,降 LDL-C裨益的證據(jù)主要是一些 RCTS的薈萃分析,而這些 RCTS觀察的是他汀以外藥物的降脂治療的效果。ATP Ⅲ溫習(xí)了5項(xiàng)大規(guī)模他汀的 RCTS 的新資料,還分析了幾項(xiàng)規(guī)模較小的他汀和其它藥物的 RCTS。ATP Ⅲ根據(jù)日益增多的流行病學(xué)研究和 RCTS科學(xué)證據(jù),提出了一個(gè)降 LDL-C治療的規(guī)則系統(tǒng)。5項(xiàng)大規(guī)模他汀的 RCTS如下:

        3.1心臟保護(hù)研究 (Heart Protection Study) 這項(xiàng)臨床試驗(yàn)共觀察英國(guó)(年齡40~80歲)的 20536名發(fā)生 CHD事件的高危成人。選入標(biāo)準(zhǔn)為冠心病、其他閉塞性動(dòng)脈病或糖尿病。患者隨機(jī)分為40mg/d 舒降之組和安慰劑組。第一終點(diǎn)為總死亡率(總分析)和致使及不致使的血管事件 (亞組分析),同時(shí)探明癌和其他主要病發(fā)生率。結(jié)果表明:隨機(jī)分入舒降之組的患者,各種原因的死亡率顯著降低13%(P﹤0.01),重大血管事件減少 24%,冠心病死亡率降低 18%,非致使性心肌梗死加冠心病死亡減少 27%,非致使性或致使性腦卒中減少25% ,心血管血運(yùn)重建減少21% 。各亞組事件率降低相近似,包括無(wú)冠心病診斷而患及血管病或外周動(dòng)脈病、糖尿病者。患者無(wú)論男、女,無(wú)論選入時(shí)年齡是否超過(guò)70歲,服舒降之事件率的降低均相近似。并且未見(jiàn)報(bào)告舒降之治療有明顯不良副作用。肌病、癌發(fā)病率或因其他非血管病住院均無(wú)明顯增多。HPS的研究者們對(duì)糖尿患者的結(jié)果進(jìn)行了更細(xì)致的檢查。HPS研究者的結(jié)論為:總的看,糖尿患者用他汀類(lèi)降膽固醇有效,包括無(wú) CHD表現(xiàn)及LDL-C水平相對(duì)地低的患者。

        3.2老人服普伐他汀的前瞻研究(Prospective Study of Pravastatin in the elderly at risk, PROSPER) 這項(xiàng)研究觀察普拉固治療對(duì)患 CVD和腦卒中或發(fā)生兩者高危的較老年男、女的效果。觀察對(duì)象(5804例,男性2804例,女性3000例),年齡70~82歲,有血管病史或 CVD危險(xiǎn)因子。隨機(jī)分入普拉固 40mg/d或安慰劑組。第一終點(diǎn)為冠心病死亡、非致使性心肌梗死、致使或不致使性腦子卒中的復(fù)合終點(diǎn)。作者們稱(chēng),PROSPER的結(jié)果說(shuō)明他汀治療可以應(yīng)用于年齡較老者。

        3.3抗高血壓及降脂治療預(yù)防防心肌梗死試驗(yàn)--- 降脂部分(Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial-Lipid Lowering Trial,ALLHAT-LLT) ALLHAT的主要目的是評(píng)估現(xiàn)有的高血壓治療。其中的降脂部分,是該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的一個(gè)分題,目的在評(píng)估普拉固(與通常的治療比較),能否降低中低高膽固醇血癥、高血壓,還另有至少一種心血管危險(xiǎn)因子、年齡較老患者的總死亡率。ALLHAT-LLT的這兩組的總死亡率相近似,6年死亡率普拉固組 14.9%,通常治療組 15.3% ,兩組CHD事件無(wú)大差異。

        3.4心臟預(yù)后試驗(yàn)--- 降脂組(Anglo-Scandinavain Cardiac Outcomes Trial-L-ipid Lowering Arm,ASCOT-LLA) ASCOT-LLA試 驗(yàn) 與 上 述 ALLHAT-LLT降脂部分的結(jié)果不同,它的高血壓患者的結(jié)果明顯不同。它選入19342例高血壓患者,年齡 40~79歲,至少還有 3種其他的危險(xiǎn)因子。患者隨機(jī)分入2種抗高血壓方案中之一。其中10305人又隨機(jī)分入阿托伐他?。ˋtorvastatin)10mg或安慰劑組。實(shí)驗(yàn)提示,有多種危險(xiǎn)因子的患者,用阿托伐他汀治療降LDL,進(jìn)行一級(jí)預(yù)防,降低CVD危險(xiǎn)具有相當(dāng)潛力。

        3.5普伐他汀 、阿托伐他汀評(píng)估和心肌梗死 的 感 染 一 溶 栓 22(Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction22,PROVE-IT) 此研究旨在探明高危患者用他汀積極降 LDL-C能否減少重大冠心事件,包括死亡率,優(yōu)于\"標(biāo)準(zhǔn)\"的他汀降 LDL-C治療。比較不同劑量的二種他汀:80 mg 阿托伐他汀和 40mg普拉固。結(jié)論:在此實(shí)驗(yàn)中,阿托伐他汀僅有優(yōu)于普拉固的中等趨勢(shì),未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性。

        4項(xiàng)新臨床試驗(yàn)表明,有效地降低 LDL-C,在相當(dāng)程度上降低 CHD 危險(xiǎn),一項(xiàng)則反映治療組和對(duì)照紐之間的 LDL-C水平差別不夠大,危險(xiǎn)的降低不明顯。

        詳細(xì)分析五項(xiàng)大的臨床研究和其它資料,得到的啟示是:治療高脂血癥靶目標(biāo) ①明確降脂治療主要靶目標(biāo)是降低 LDL-C。這是基于大量的基礎(chǔ)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、流行病學(xué)調(diào)查、臨床試驗(yàn)資料基礎(chǔ)上的,無(wú)論高?;颊?LDL-C水平如何,只要有效降低 LDL-C,就可以進(jìn)一步降低心血管病危險(xiǎn)性。②第二個(gè)(次要)治療靶目標(biāo)是非 HDL-C。對(duì)于甘油三酯高, HDL-C低患者,可用貝特類(lèi)、煙酸治療,或與他汀類(lèi)聯(lián)合用,可降低 TG、升高 HDL-C、降低 CHD危險(xiǎn)性。

        4 AHA/ACC中關(guān)于降血脂的標(biāo)準(zhǔn)

        2013年11月美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)(American College of Cardiology,ACC)科學(xué)年會(huì)上頒布的2013版美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association,AHA)/ACC降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular diseases,ASCVD)風(fēng)險(xiǎn)膽固醇治療指南頒布。

        該指南不再推薦低密度脂蛋白膽固醇的治療目標(biāo),而是由臨床醫(yī)生確定患者屬于四種相互排斥的高危人群的哪一種,并按照以下方案啟動(dòng)他汀類(lèi)藥物治療,見(jiàn)表1。①具有臨床動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD)的患者應(yīng)該接受高強(qiáng)度的(年齡< 75歲)或中等強(qiáng)度(年齡≥75歲)的他汀類(lèi)藥物治療。②低密度脂蛋白膽固醇水平≥190 mg/dL的患者應(yīng)接受高強(qiáng)度的他汀類(lèi)藥物治療。③低密度脂蛋白膽固醇水平70~189 mg/dL、沒(méi)有臨床ASCVD的40~75歲糖尿病患者應(yīng)至少接受中等強(qiáng)度的他汀類(lèi)藥④沒(méi)有臨床ASCVD或糖尿病,但低密度脂蛋白膽固醇水平為70-189mg/dL,估計(jì)10年ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)≥ 7.5%的患者應(yīng)接受中等或高強(qiáng)度的他汀類(lèi)藥物治療。

        該指南有3個(gè)顯著的變化:①在ASCVD二級(jí)預(yù)防中低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)與非高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)目標(biāo)值的證據(jù);②在ASCV D一級(jí)預(yù)防中LDL-C與非HDL-C目標(biāo)值的證據(jù);③在ASCVD一級(jí)/二級(jí)預(yù)防的血脂管理中,哪些因素影響調(diào)脂藥物的降脂水平、有效性及安全性。該指南\"顛覆\"了以往的治療觀點(diǎn),對(duì)以上問(wèn)題的詮釋令人耳目一新,但又引人深思[17]。

        另外,我國(guó)生產(chǎn)的他汀類(lèi)藥物\"血脂康\"常用劑量是600 mg/次,2次/d。有研究提示每晚服900 mg血脂康可獲得較好的療效;還有研究比較了血脂康1200 mg/d與1800 mg/d的調(diào)脂療效,結(jié)果顯示血脂康1800 mg/d可進(jìn)一步提高調(diào)脂的總有效率。

        5國(guó)外研究進(jìn)展

        國(guó)外的一些研究肯定了他汀類(lèi)藥物的降脂及降脂外作用,日本學(xué)者Takahide Kohro[18]關(guān)于冠心病的研究表明:他汀類(lèi)和纖維酸類(lèi)被認(rèn)為具有最有效的治療效果,而鈣通道阻滯劑被認(rèn)為有副作用; Hiroaki Takashima[19]等通過(guò)3-D血管超聲技術(shù)試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)普伐他汀通過(guò)降脂來(lái)縮小冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的效果,發(fā)現(xiàn)普伐他汀通過(guò)降脂可以顯著縮小冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和降低 LDL-C水平。

        但是在治療合理用藥方面卻有許多不同的觀點(diǎn)。例如學(xué)者 Yi-Heng LI[20]等人的研究認(rèn)為:急性冠脈綜合癥患者入院后48h內(nèi)給予他汀類(lèi)藥物干預(yù)和入院后48h后(出院前)給予干預(yù),在4個(gè)月以及1年后的作用無(wú)顯著差別。應(yīng)用他汀類(lèi)藥物干預(yù)的重點(diǎn)應(yīng)在于力爭(zhēng)這類(lèi)患者在住院期間就能應(yīng)用他汀類(lèi)藥物將其血脂控制到目標(biāo)水平,而不在于入院后開(kāi)始使用他汀類(lèi)時(shí)間的早晚。

        K.M.Fox,S.K.Gandhi[21]等學(xué)者關(guān)于年齡大于65歲和小于65歲患者應(yīng)用不同種類(lèi)他汀類(lèi)藥物的療效調(diào)查提出:瑞舒伐他汀對(duì)極高危及高?;颊叩寞熜?yōu)于其他他汀類(lèi)藥物,且臨床需根據(jù)患者的具體化情況選擇用藥。還有很多相關(guān)性的研究不能盡述。

        綜上所述,他汀類(lèi)藥物在降血脂的同時(shí)能有效地降低冠脈事件的發(fā)生率及死亡率,臨床上應(yīng)根據(jù)AHA/ACC中提出的標(biāo)準(zhǔn)給予患者規(guī)范、合理的藥物干預(yù),為心腦血管疾病患者帶來(lái)新的希望。該指南推薦適用于評(píng)估LDL-C水平為70~189 mg/dl患者的ASCVD風(fēng)險(xiǎn),用于指導(dǎo)是否啟動(dòng)他汀治療;以及評(píng)估糖尿病患者的風(fēng)險(xiǎn),用于指導(dǎo)他汀治療強(qiáng)度。對(duì)于我國(guó)患者,這一模型是否能夠應(yīng)用于臨床仍需要進(jìn)一步的探索。

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        編輯/申磊

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