煙草特有亞硝胺（tobacco specific Nnitrosamines，TSNAs）是在煙草調(diào)制、加工等過程中，由煙草生物堿亞硝化作用而產(chǎn)生的一類具有致癌性的N亞硝胺類化合物[1-3]。隨著人們對吸煙與健康問題的日益關(guān)注，煙草、煙草制品（包括卷煙和無煙氣煙草制品）和卷煙煙氣中TSNAs含量也備受重視。目前已報(bào)道的TSNAs有8種，其中N亞硝基降煙堿（NNN）、4（甲基亞硝胺基）1（3吡啶基）1丁酮（NNK）、N亞硝基新煙草堿（NAT）和N亞硝基假木賊堿（NAB）4種研究較為深入，分子結(jié)構(gòu)如圖1所示。毒理學(xué)研究表明，NNN和NNK是強(qiáng)烈的齲齒動(dòng)物致癌劑[4]，被國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）確定為I類致癌物（IARC Group I）；而NAB和NAT對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性的證據(jù)由于較少，所以IARC認(rèn)為NAB和NAT對人體的致癌性尚不能確定[5-6]。因此，研究簡便、選擇性高、準(zhǔn)確、靈敏的TSNAs檢測分析方法對正確評價(jià)吸煙對健康的危害和低危害卷煙的研發(fā)具有重要意義。

圖1 4種主要煙草特有亞硝胺（TSNAs）的分子結(jié)構(gòu)1 TSNAs分析方法

由于煙草中TSNAs含量極微，一般在0.001～10 mg/kg[7]，且每一種TSNA含量各異，其中NAB含量相對最少，約為NAT的10%，且難以與NAT 分離，同時(shí)受到煙草和煙氣復(fù)雜基質(zhì)的干擾，不易進(jìn)行準(zhǔn)確地定量分析。因此，準(zhǔn)確定量測定TSNAs的含量一直是國內(nèi)外煙草研究人員的挑戰(zhàn)。

早在1964年，Neurath等著手利用薄層色譜法對卷煙煙氣中的TSNAs進(jìn)行分析，但由于儀器條件的限制，結(jié)果不理想[8]。1974年，Hoffmann等利用氣相色譜法成功測定了卷煙煙氣和煙草中的NNN含量，但其靈敏度和選擇性并不能令人滿意[9]。1975年，Hecht等開始利用高效液相色譜儀（HPLC）與質(zhì)譜儀（MS）聯(lián)用的方法定量分析煙草中的NNN[10]。直到同年，熱能分析儀（TEA）問世，較好地解決了煙草、煙草制品及卷煙煙氣中極微量TSNAs的檢測的靈敏度和選擇性問題。隨著現(xiàn)代分析儀器技術(shù)的進(jìn)步，新的TSNAs的檢測方法得到不斷發(fā)展，如氣相色譜-熱能分析儀法（GCTEA）[11]、氣相色譜-氮磷檢測法（GCNPD）[12-13]、氣相色譜-選擇離子監(jiān)測-質(zhì)譜法（GCSIMMS）[14-15]、氣相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（GCMS/MS）[16]、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用法（LCMS/MS）[17]、毛細(xì)管區(qū)帶電泳法（CZE）[18-19]、近紅外色譜法（NIRS）[20]等。

GCNPD和GCSIMMS檢測技術(shù)由于靈敏度的影響，只適用于檢測TSNAs含量較高的煙草、煙草制品或煙氣樣品。近年來新發(fā)展的毛細(xì)管區(qū)帶電泳法、近紅外色譜法檢測技術(shù)同樣受到選擇性和靈敏度的影響并未得到推廣應(yīng)用。GCTEA由于靈敏度高、選擇性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，對所有亞硝基化合物均有響應(yīng)，使得一系列TSNAs的標(biāo)準(zhǔn)分析方法被建立，但分析時(shí)間長，較高的檢測限，且價(jià)格昂貴、專用性強(qiáng)，使TEA 的廣泛使用受到了限制。隨著串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的興起，使得LCMS/MS和GCMS/MS技術(shù)在對TSNAs檢測應(yīng)用得到了快速發(fā)展。LCMS/MS因其高選擇性和靈敏度，不斷得到國內(nèi)外推廣應(yīng)用，并于2011年被CORESTA列為TSNAs推薦方法。而GCMS/MS因其強(qiáng)大的色譜分離能力、良好的選擇性和靈敏度，也被用于主流煙氣中TSNAs的分析檢測。該研究重點(diǎn)綜述了GCTEA、LCMS/MS和GCMS/MS在TSNAs分析檢測中的應(yīng)用。

2氣相色譜-熱能分析法（GCTEA）

TEA是一種專一性檢測器，僅對亞硝胺和亞硝酸酯有響應(yīng)，對痕量N亞硝基化合物的高度選擇性和靈敏性，因此，GCTEA方法最早被推廣和應(yīng)用并被煙草科學(xué)研究合作中心（CORESTA）列為測定TSNAs的標(biāo)準(zhǔn)分析方法。其基本原理[21]是：N亞硝胺被裂解釋放出亞硝?；杂苫āO），·NO被O3氧化而產(chǎn)生激發(fā)態(tài)的二氧化氮（NO*2），NO*2衰變回到基態(tài)，同時(shí)發(fā)出特征波長的輻射，通過光電倍增管檢測。輻射強(qiáng)度與·NO濃度成正比，從而可以定量檢測N -亞硝基化合物。如圖2所示。

圖2 熱能分析儀原理李文壽研究開發(fā)了一種用GCTEA測定煙草和煙氣中TSNAs的方法，優(yōu)化了萃取的試驗(yàn)條件并討論了收集主流煙氣和側(cè)流煙氣中TSNAs的方法[22]。謝復(fù)煒等通過優(yōu)化前處理?xiàng)l件采用GCTEA法對國內(nèi)外較有代表性的98種卷煙樣品主流煙氣中4種TSNAs進(jìn)行了定量分析，對比分析結(jié)果表明，混合型卷煙主流煙氣中TSNAs的含量顯著高于烤煙型卷煙；國外混合型卷煙中NNK的含量高于國內(nèi)混合型卷煙[23]。王保興等采用氣相色譜/熱能分析聯(lián)用儀（GCTEA）測定了63個(gè)烤煙樣品中的TSNAs含量，并進(jìn)行了差異顯著性檢驗(yàn)，結(jié)果表明：①進(jìn)口煙葉的TSNAs含量明顯比云南煙葉的TSNAs含量高；②云南煙葉TSNAs含量高低順序?yàn)镹AT+NAB>NNK>NNN，而進(jìn)口煙葉沒有明顯的規(guī)律；③品種對煙葉中TSNAs含量影響顯著，而等級對煙葉中TSNAs含量影響不大[24]。芮曉東等對氣相色譜-熱能分析聯(lián)用法測定卷煙主流煙氣總粒相物中NNK含量的測量不確定度進(jìn)行評定，對測定過程進(jìn)行了分析，確定了測量不確定度的來源，對各不確定度分量進(jìn)行了量化，并得出了合成不確定度[25]。2012年，Stepanov等利用GCTEA對萬寶路和駱駝2個(gè)品牌的無煙氣煙草制品中TSNAs含量進(jìn)行了監(jiān)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些無煙氣煙草制品中的TSNAs含量存在區(qū)域差異[26]。2013年，Caraway等利用GCTEA評估了鼻煙消費(fèi)者對TSNAs的口暴露量[27]。

但該方法也存在一些不足：①前處理步驟比較繁瑣、耗時(shí)，易造成TSNAs的損失和轉(zhuǎn)化。②不能區(qū)分與TSNAs共流出的亞硝胺類化合物，干擾TSNAs的準(zhǔn)確定量。③測定含量極低的TSNAs時(shí)，其靈敏度仍然不夠，會(huì)存在NAB無法檢出的問題。尤其是目前新型號的TEA硬件發(fā)生了較大的改變，反而其靈敏度較以前的型號大幅度降低，已不能完全滿足烤煙型卷煙的檢測需要。

安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)2014年3液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用法（LCMS/MS）

液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LCMS/MS）聯(lián)用技術(shù)結(jié)合了色譜強(qiáng)大的分離功能和質(zhì)譜準(zhǔn)確的鑒別功能，能很好地分析痕量水平的TSNAs，近年來在煙草、煙草制品及煙氣中的TSNAs分析中發(fā)展迅速，詳見表1。降低樣品基質(zhì)的干擾，提高檢測準(zhǔn)確性一直是液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜制約因素。由表1可以看出，LCMS/MS分析方法的研究主要集中在樣品前處理，前處理方法逐漸趨于簡單、快速。

2003年，Wu等用CH2Cl2提取收集煙氣的劍橋?yàn)V片，鹽酸溶液反萃取后，采用SPE進(jìn)一步純化，以d4NNN、d4NNK為內(nèi)標(biāo)對主流煙氣中5種TSNAs（NNN，NNK，NNAL，NAT，NAB）進(jìn)行了LCMS/MS分析[28]。與傳統(tǒng)的GCTEA方法相比，該方法靈敏度更高、選擇性更強(qiáng)。但該方法涉及液液萃取、固相萃取和樣品濃縮等繁瑣的處理過程，限制了樣品的通量。2005年，Wagner等為了簡化前處理步驟，采用0.1 mol/L乙酸銨水溶液直接提取收集煙氣的劍橋?yàn)V片，以d4NNN、d4NNK為內(nèi)標(biāo)對主流煙氣中4種TSNAs進(jìn)行了直接分析[17]。該方法縮短了樣品制備時(shí)間和分析時(shí)間，但對于復(fù)雜基質(zhì)樣品，在無樣品凈化處理情況下，方法的準(zhǔn)確性、精密度和回收率都有所下降。2008年，Wu等對LCMS/MS方法進(jìn)行了進(jìn)一步的完善，同時(shí)使用4種同位素標(biāo)記物（d4NNN，d4NNK，d4NAT，d4NAB）作內(nèi)標(biāo)，降低了復(fù)雜樣品基質(zhì)的干擾[33]。同時(shí)采用2個(gè)離子對對目標(biāo)物進(jìn)行定性和定量，提高了方法的準(zhǔn)確性和可靠性。將該方法與GCTEA進(jìn)行比較，兩者取得了較一致的結(jié)果，且具有前處理更簡單、更快，選擇性更強(qiáng)，靈敏度更高，檢出限更低，線性范圍更寬等優(yōu)點(diǎn)。2010年，Clayton等直接用甲醇提取卷煙濾嘴，以d4NNN、d4NNK、d4NAT、d4NAB為內(nèi)標(biāo)對煙蒂中4種TSNAs進(jìn)行了直接分析，以期評價(jià)吸煙者對NAB、NAT、NNK和NNN的口暴露量[35]。2012年，萬文亞等發(fā)展了卷煙測流煙氣粒相物中TSNAs的LCMS/MS分析方法，同樣以d4NNN、d4NNK、d4NAT、d4NAB為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行LCMS/MS分析，該方法檢測限低，重復(fù)性好，適合于卷煙測流煙氣中4種TSNAs的定量分析[42]。2013年，Kim等建立了一種測定電子卷煙替代液中TSNAs的以d4NNN、d4NNK、d4NAT、d4NAB為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行LCMS/MS分析方法，采用該方法對韓國市場上可購買到的11個(gè)電子煙公司的105個(gè)替代液品牌中的4種TSNAs進(jìn)行了測定[47]。

采用液液萃取或固相萃取凈化樣品，增加穩(wěn)定的同位素標(biāo)記物為內(nèi)標(biāo)是目前2種主要的降低基質(zhì)干擾的方法。液液萃取或固相萃取步驟繁瑣、耗時(shí)，限制樣品通量，而增加同位素標(biāo)記物作內(nèi)標(biāo)會(huì)增加分析成本。但直接提取方法因其前處理簡單、分析時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)而常被采用，即用0.1 mol/L的乙酸銨溶液直接提取最常用，該方法也被CORESTA列為煙草及煙草制品中TSNAs測定的標(biāo)準(zhǔn)方法。同時(shí)，LCMS/MS方法也是測定口含煙、鼻煙等新型無煙氣煙草制品中TSNAs的主要方法[48-51]。

5 展望

如何快速、靈敏、準(zhǔn)確測定煙草、煙草制品和卷煙煙氣成分等復(fù)雜基質(zhì)中微量甚至是痕量的TSNAs一直是國內(nèi)外煙草化學(xué)研究人員的研究重點(diǎn)。近年來報(bào)道分析方法多數(shù)以溶劑萃取、固相萃取凈化濃縮等為前處理步驟，分析手段主要以GCTEA、GCMS、LCMS/MS和GCMS/MS方法為主。這些方法普遍存在前處理步驟繁瑣、基質(zhì)干擾嚴(yán)重、樣品分析通量不高以及精密度和準(zhǔn)確度不高等不足。盡管通過發(fā)展新型固相萃取小柱和同位素內(nèi)標(biāo)來提高方法的選擇性和減少基質(zhì)干擾導(dǎo)致檢測的準(zhǔn)確度，但這些方法同樣存在前處理耗時(shí)、溶劑消耗大、成本高等缺陷。因此，針對復(fù)雜樣品基質(zhì)，如何從樣品前處理方法、色譜分離模式和檢測器研發(fā)方面進(jìn)行創(chuàng)新和突破，建立一種快速、準(zhǔn)確、靈敏度高、檢出限低、重復(fù)性好且成本低的TSNAs分析方法仍然是煙草行業(yè)當(dāng)前的一項(xiàng)迫切任務(wù)。除了發(fā)展采用新型色譜技術(shù)，如二維色譜技術(shù)等用于復(fù)雜基質(zhì)中TSNAs的檢測，同時(shí)采用原位、實(shí)時(shí)、在線、非破壞、高通量、低損耗的新型質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用于復(fù)雜基質(zhì)中TSNAs的檢測也將是未來發(fā)展方向之一，該技術(shù)可對復(fù)雜基體樣品進(jìn)行直接分析，從而很大程度上提高分析效率[58]。

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