【摘 要】 阿爾茨海默?。ˋD）已成為一個嚴重的社會問題，目前應用于臨床的治療藥物主要是AChE抑制劑（多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏）及谷氨酸NMDA 受體拮抗劑（美金剛），但也無法達到根治AD的效果。

【關鍵詞】 阿爾茨海默；多奈哌齊；卡巴拉??；加蘭他敏；美金剛

【中圖分類號】 R971+.92 【文獻標識碼】 A

隨著我國人口老齡化的加重，阿爾茨海默?。ˋD）已成為一個嚴重的社會問題。阿爾茨海默病患者占60歲以上老齡人口的6%左右，占所有癡呆患者的60-80%，現(xiàn)已成為老年人的第5位致死疾病[1]，相關的藥物治療手段也越來越引發(fā)社會的關注。

筆者對現(xiàn)有的具有治療阿爾茨海默病的藥物進行了總結(jié)，接下來逐一進行簡要介紹。

1 他克林

他克林（Tacrine），于1993年在美國上市，是第一個用于治療AD的藥物。他克林屬于乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑。乙酰膽堿被乙酰膽堿酯酶快速水解為膽堿和乙酸而失去活性。AD患者中膽堿能缺陷嚴重，他克林則可通過抑制AChE的活性而減少乙酰膽堿的水解，從而促進膽堿能神經(jīng)信號的傳導。

一項由632例AD患者參與的臨床試驗中，接受他克林治療6周后，患者AD定量表的評分明顯低于安慰劑組，表明他克林對AD具有延緩和治療效果[2]。由于對肝臟的副作用較大，他克林已基本退出臨床。

2 鹽酸多奈哌齊

鹽酸多奈哌齊（donepezil），商品名為Aricept、Memac、安理申，由日本衛(wèi)材公司開發(fā)，1997年在美國首次上市，適用于治療輕、重度AD。

多奈哌齊同樣屬于AChE抑制劑，在對900例病人進行的一項臨床試驗中，服用多奈哌齊6個月后，80%的病人的認知功能得到改善或未進一步減退[3]。

3 重酒石酸卡巴拉汀

重酒石酸卡巴拉?。≧ivastigmine，利斯的明），商品名為艾斯能（Exelon），由瑞士諾華公司開發(fā)，2000年被FDA批準用于治療輕中度AD。

卡巴拉汀同樣屬于AChE抑制劑，人服用卡巴拉汀 3mg后約1.5小時，腦脊液的AChE活性下降40%，且其對AChE的抑制作用呈劑量依賴性，當服用劑量為12mg/天時，抑制作用最強。臨床實驗表明，卡巴拉汀能顯著改善患者的認知功能，減緩總體功能衰退，延長日常生活能力的時間[4]。

4 氫溴酸加蘭他敏

加蘭他敏（galantamine）是從石蒜科植物中提取得到的一種生物堿，早在1951年就發(fā)現(xiàn)其具有乙酰膽堿酯酶抑制活性，可用于治療脊髓灰質(zhì)炎、重癥肌無力以及小兒腦性麻痹癥。

2001年，Janssen/ Shire 公司的氫溴酸加蘭他敏（Reminyl）用于治療阿爾茨海默病獲得FDA的批準[5]。

5 石杉堿甲

石杉堿甲（Huperzine A）同樣屬于AChE抑制劑，是我國研究人員從千層塔中提取得到的。

石杉堿可選擇和可逆抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)AChE活性，激活MAPK信號通路，激活α分泌酶以及增加GSK-3β磷酸化等，通過上述機制修復三轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠認知障礙[6]。

6 鹽酸美金剛

鹽酸美金剛（memantine），商品名為Namenda、易倍申，由Lundbeck公司開發(fā)， 2003年10月被FDA批準用于治療中、重度AD。

美金剛屬于N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，是首個非AchEI類AD 治療藥[6]。

AD病理過程中神經(jīng)元丟失的一個重要原因是突觸間隙存在過多谷氨酸，使NMDA受體被過度激活，離子通道長時間開放，Ca2+內(nèi)流增大，引起神經(jīng)元死亡。美金剛可通過阻止谷氨酸與NMDA受體的結(jié)合，抑制大腦中興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸鹽的活性，減少細胞內(nèi)Ca2+超載，增強乙酰膽堿通道，從而預防或延緩阿爾茨海默病患者的神經(jīng)病變[7]。臨床試驗表明，在輕到中度血管性癡呆的患者中，連續(xù)服用美金剛20 mg/天，可以改善認知力，保持總體的功能和行為不惡化[8]。

7 酒石酸呫諾美林

呫諾美林（Xanomeline），由美國Eli Lilly公司以及丹麥Novo Nordisk 公司共同研制的一種選擇性M 1 受體激動劑，臨床主要用于阿爾茨海默氏癥的治療[9]。該藥目前仍處于臨床研究階段。

由于目前對AD 的病因及發(fā)病機制尚不十分明確，加上所用藥物在病灶部位聚集量有限，故尚無理想的根治效果。歐洲神經(jīng)病學聯(lián)盟（EFNS）及由美國醫(yī)師學會（APA）均一致推薦AChE抑制劑（多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏）及谷氨酸NMDA 受體拮抗劑（美金剛）為AD 的一線治療藥物。聯(lián)合AChE抑制劑和美金剛比單獨應用AChE抑制劑可讓患者更有效獲益，兩者聯(lián)合有相互增效的作用[10]。

參考文獻

[1] 單媛莉，常富業(yè).阿爾茨海默病藥物治療的概述與展望[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22（6）：670-673.

[2] 袁浩龍.阿爾茨海默氏病治療藥他克林[J].國外醫(yī)藥.合成藥.生化藥.制劑分冊，1996，17（2）：101-102.

[3] 曾曉麗.多奈哌齊治療阿爾茨海默病的作用機制及臨床應用[J].中國藥師，1999，2（2）：69-72.

[4] 沈一峰，顧牛范.治療阿爾茨海默病的新藥—卡巴拉汀[J].上海精神醫(yī)學，2000，12（2）：116-118.

[5] 馬振英，趙文麗.氫溴酸加蘭他敏獲得美國批準[J].國外醫(yī)學，藥學分冊，2001，28（6）：378.

[6] 倪嘉纘，陳平，等.阿爾茨海默病的防治策略研究進展[J].深圳大學學報（理工版），2013，30（4）：331-348.

[7] 郭芳芳，朱珠.治療阿爾茨海默病新藥——美金剛[J].中國藥學雜志，2006，41（23）：1837-1838.

[8] ORGOGOZO J M， RIGAUD A S ， STOFFLER A ， et al. Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia[J].Stroke，2002，33 （7） ：1834-1839.

[9] 牛彥，呂雯，陳安平，雷小平.占諾美林草酸鹽的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003，34（11）：541-542.

[10] 彭丹濤.解析國際新近阿爾茨海默病治療指南[J].中國醫(yī)學前沿雜志（電子版），2013，5（6）：99-102.