【摘要】胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是腸道細(xì)胞分泌的腸促胰島素激素，具有葡萄糖濃度依賴(lài)型降糖作用及β細(xì)胞保護(hù)作用，同時(shí)還具有減重、降壓和降脂等心血管系統(tǒng)保護(hù)作用。艾塞那肽是天然GLP-1類(lèi)似物，且為長(zhǎng)效制劑，它克服了天然GLP-1易被降解的特點(diǎn)，保留了GLP-1的各種生理作用和治療優(yōu)勢(shì)，發(fā)揮GLP-1的多效作用。GLP-1在治療2型糖尿病及防治心血管風(fēng)險(xiǎn)方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

【關(guān)鍵詞】胰高血糖素樣肽-1；艾塞那肽；心血管疾病

2型糖尿病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)大幅上升，而大血管病變是威脅2型糖尿病患者生命與生活質(zhì)量的主要并發(fā)癥。20世紀(jì)90年代起，人們開(kāi)始使用胰高血糖素樣肽1（glucagon like peptide-1，GLP-1）及其類(lèi)似物治療2型糖尿病，其降糖作用依賴(lài)于血糖濃度，因而無(wú)低血糖風(fēng)險(xiǎn)。GLP-1可以通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌[1]、降低胰島a細(xì)胞分泌胰高血糖素、恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能、改善胰島素分泌第一時(shí)相的缺陷[2]等途徑來(lái)控制血糖，另外還能減輕體重[3]。GLP-1及其類(lèi)似物治療2型糖尿病已逐漸得到認(rèn)識(shí)。近年來(lái)，GLP-1的降血糖以外的作用尤其是對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用越來(lái)越得到人們重視。高血糖、高血壓、高血脂等均是2型糖尿病患者常見(jiàn)的心血管危險(xiǎn)因素，本文主要就GLP-1及其類(lèi)似物對(duì)糖尿病大血管病變危險(xiǎn)因素的作用進(jìn)行綜述。

1 對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用

GLP-1可通過(guò)與嚙齒類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)心血管組織表達(dá)的GLP-1受體結(jié)合，發(fā)揮廣泛的心血管保護(hù)作用，如改善內(nèi)皮功能，抗炎抗動(dòng)脈粥樣硬化，促進(jìn)心肌梗死后功能恢復(fù)，增加左室功能和射血分?jǐn)?shù)，同時(shí)對(duì)擴(kuò)張型心肌病高血壓性心力衰竭和心肌梗死的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷男墓δ苡懈纳谱饔谩?/p>

1.1改善心室舒縮功能和射血分?jǐn)?shù)

Sokos等[4]對(duì)21例充血性心力竭衰患者予5周GLP-1輸注，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GLP-1輸注可改善充血性心力竭衰患者左室射血分?jǐn)?shù)和功能狀態(tài)，同時(shí)6min步行距離和生活質(zhì)量也得到改善。

1.2 保護(hù)心肌的作用

Nikolaidis等[5]在一組動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，將犬的冠狀動(dòng)脈左旋支閉塞10min后進(jìn)行24h GLP-1再灌注，與對(duì)照治療狗進(jìn)行比較，缺血/再灌注期間輸注GLP-1后，心臟的局部室壁運(yùn)動(dòng)早期恢復(fù)，局部收縮功能完全恢復(fù)，且無(wú)再灌注心律失常發(fā)作。因此，GLP-1可以保護(hù)心肌缺血性損傷，增加心肌損傷的恢復(fù)。其作用機(jī)制可能與增強(qiáng)心肌抗氧化能力及保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)。

1.3 對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用

除了在心肌細(xì)胞，GLP-1受體還在內(nèi)皮、血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及單核細(xì)胞中表達(dá)。在缺血再灌注后，GLP-1能夠明顯增加內(nèi)皮細(xì)胞的存活率，而改善人類(lèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。Nystrom等[6]在12例伴有穩(wěn)定性冠心病的T2DM患者和10例健康受試者中，評(píng)價(jià)GLP-1對(duì)不同人群內(nèi)皮功能的影響。結(jié)果表明，與基線和生理鹽水對(duì)照組相比，GLP-1輸注顯著增加內(nèi)皮依賴(lài)的血管舒張程度的相對(duì)變化，改善T2DM患者的內(nèi)皮功能，但在健康人群中，GLP-1輸注對(duì)內(nèi)皮功能沒(méi)有顯著影響。另外，有研究顯示糖尿病患者血管損傷中主要的原因之一就是AGEs。而GLP-1具有抑制人類(lèi)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）受體表達(dá)作用，從而能夠保護(hù)血管免受AGEs的損傷。

1.4 抗炎抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用

MurthySN等[7]曾通過(guò)實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論：艾塞那肽也可能削弱胰島素抵抗大鼠的頸動(dòng)脈內(nèi)膜增生動(dòng)脈而不依賴(lài)于血糖調(diào)節(jié)和食物攝入量。究其機(jī)制，可能與NOS非顯著上調(diào)和致炎轉(zhuǎn)錄核因子-κB的減少有關(guān)。ArakawaM等[8]認(rèn)為：艾塞那肽通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞中通過(guò)cAMP/PKA信號(hào)通路的炎癥反應(yīng)，減少單核/巨噬細(xì)胞堆積在動(dòng)脈壁。在這項(xiàng)研究中，艾塞那肽減弱了腫瘤壞死因子TNF-a和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）mRNA的表達(dá)。

2 對(duì)血壓的影響

有許多研究數(shù)據(jù)顯示GLP-1對(duì)大鼠血壓有作用。雖然有些研究顯示GLP-1的使用可能會(huì)導(dǎo)致血壓升高，心率增高，但是，在鹽敏感嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中，GLP-1治療則顯示出降壓，保護(hù)心血管，保護(hù)腎功能的作用。對(duì)腎功能保護(hù)作用機(jī)制大概是：GLP-1通過(guò)抑制Na+在近曲小管的重吸收、降低血管經(jīng)張素II的分泌來(lái)達(dá)到利尿的作用。明顯地，隨著心輸出量的增多，而血壓卻并沒(méi)有變化，這說(shuō)明GLP-1有擴(kuò)張外周血管的作用。GLP-1內(nèi)皮依賴(lài)的血管舒張作用是其降壓的機(jī)制之一，這種舒血管的作用可能是通過(guò)NO途徑進(jìn)行調(diào)控或者是獨(dú)立于NO途徑而通過(guò)cAMP/PKA途徑來(lái)調(diào)節(jié)。

3 對(duì)血脂的調(diào)節(jié)作用

GrieveDJ等[9]曾進(jìn)行了三項(xiàng)病例對(duì)照研究，想要評(píng)估艾塞那肽對(duì)脂代謝相關(guān)生化指標(biāo)（如TC，LDL-C，HDL-C及TG等）的影響，他們將實(shí)驗(yàn)組分為二甲雙胍+艾塞那肽組，磺脲類(lèi)降糖藥+艾塞那肽以及聯(lián)合組，30周以后，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)艾塞那肽組與空白對(duì)照組之間在TC，LDL-C，HDL-C，apoB的區(qū)別。然而，在該研究持續(xù)到第82周的時(shí)候，艾塞那肽治療組以10ug bid的劑量明顯改善了HDL-C（從基礎(chǔ)水平增加了4.6mg/dl）和TG（從基礎(chǔ)水平降低了38.6mg/dl）。在改善血脂的情況中，意義最大的是體重的減輕。此外，當(dāng)這三個(gè)研究中的任何一個(gè)研究持續(xù)到三年半的時(shí)候，艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍和/或磺脲類(lèi)降糖藥治療組顯示所有脂代謝指標(biāo)都得到了改善：TG降了12%，TC降了5%，LDL-C降了6%，HDL-C則升了24%。當(dāng)將艾塞那肽（5ug bid）加入到胰島素或者口服降糖藥中治療時(shí)，可觀察到TG和TC水平降低，另外，胰島素的用量也得到了減少。

4 結(jié)語(yǔ)

作為一種具有明顯的降糖效果，同時(shí)又不會(huì)引起體重增加反而可以降低體重，以及可能還具有多種心管益處的新型降糖藥物，GLP-1及其類(lèi)似物勢(shì)必在今后的糖尿病治療中占據(jù)重要的地位，為2型糖尿病患者達(dá)到更好的血糖控制、減少各種并發(fā)癥的發(fā)生作出重大貢獻(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] SalehiM，AulingerB，RonaldL.Effect of Endogenous GLP-1 on Insulin Secretion in Type 2 Diabetes[J]..Diabetes 2010，59：1330-1337.