摘要：

心血管疾病是糖尿病最主要的致死率。藥物治療能夠降低高血糖，也能夠降低糖尿病相關(guān)的心血管疾病。DPP-4抑制劑被研制用作降血糖的治療藥物。在這類藥物當(dāng)中，尤其是維格列汀和西格列汀，能夠降低進食后的餐后血糖、通過增加前臂血流量來改善內(nèi)皮功能、還具有抗炎效應(yīng)，DPP-4抑制劑還能通過降低頸動脈內(nèi)膜中層的厚度來降低臨床癥狀不明顯的動脈粥樣硬化，然而能否降低動脈粥樣硬化，其最終結(jié)果將會由臨床實驗來驗證。

關(guān)鍵詞：DPP-4抑制劑；炎癥；內(nèi)皮功能；Ⅱ型糖尿病

【中圖分類號】R183 【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）06-0043-02

前言

眾所周知，Ⅱ型糖尿病能夠使心血管風(fēng)險和總的死亡率倍增。治療Ⅱ型糖尿病的藥物分為磺脲類，二甲雙胍，噻唑啉二酮類和胰島素。在血糖過高的環(huán)境中，腸促胰島素能夠刺激胰腺的胰島β細胞中胰島素的分泌和抑制α細胞中胰高血糖素的分泌。DPP-4是存在于血漿和很多細胞和組織中的一種酶，能夠快速鈍化GLP-1和GIP-1。結(jié)果能夠引起胰高血糖素分泌減少和胰島素分泌增加，從而在沒有引起低血糖的情況下導(dǎo)致血漿血糖水平降低。有數(shù)據(jù)顯示二甲雙胍和比格列酮能夠降低心血管事件和死亡率，升胰島素控制并沒有顯示降低心血管事件[1]。因此藥物的特殊機制可能是這些藥物的心血管效應(yīng)的基礎(chǔ)。

1 DPP-4抑制劑潛在的心血管保護機制

1.1 降低血糖和平均血糖波動幅度（MAGE）： 作為抗高血糖藥物，DPP-4抑制劑能夠伴把糖化血紅蛋白（HbA1c）降低約0.6%（正常范圍0.3 %–1.0 %）而不引起體重增加或低血糖[2]。Marfella [3] 等人通過連續(xù)3個月監(jiān)測使用DPP-4抑制劑的Ⅱ型糖尿病患者的葡萄糖相關(guān)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)二者均具有降低HbA1c、空腹血糖、餐后血糖和24h的平均血糖濃度。

1.2 DPP-4抑制劑和內(nèi)皮功能： 在動脈粥樣硬化伴隨多方面的有害損傷的不利影響包括血脂異常、糖尿病的環(huán)境代謝、抽煙、高血壓等等中，內(nèi)皮功能失調(diào)被認為是最初的事件。和注射生理鹽水相比，注射GLP-1能夠通過增加Ⅱ型糖尿病病人血流量介導(dǎo)的血管舒張來改善內(nèi)皮功能。

維格列汀和西格列汀對內(nèi)皮生物學(xué)的有益作用可能由于上調(diào)了內(nèi)皮中GLP-1和GLP-1受體，導(dǎo)致內(nèi)皮的NO合成酶和其他血管擴張劑（如前列環(huán)素）的活性增加。然而，無GLP-1相關(guān)的效應(yīng)并不能夠被排除。這些機制和GIP的作用需要在以后的研究中進一步證實。

1.3 DPP-4抑制劑和炎癥： 動脈粥樣硬化被認為是一種炎癥性疾病，糖尿病顯示是一個促炎狀態(tài)，細胞和循環(huán)都顯示炎癥的生物標志物。最近有報道顯示DPP-4抑制劑西格列汀對炎癥介質(zhì)的影響[4]。DPP-4抑制劑介導(dǎo)的內(nèi)源性GLP-1濃度的增加或自由脂肪酸和血糖濃度的降低可能是其產(chǎn)生抗炎效應(yīng)的一部分。GLP-1激動劑有抗炎作用，這種效應(yīng)是不依賴于高血糖和體重丟失的變化的[4]。然而，抗炎行為的速率（攝入西格列汀兩個小時內(nèi)）和GLP-1濃度小幅度上升（20%）很可能成為DPP-4抑制劑有關(guān)炎癥介質(zhì)的一個直接的行為。

CRP為炎癥的原型標志物，能夠預(yù)測糖尿病的心血管事件。Satoh-Asahara[5]對24個服用西格列汀的日本糖尿病患者進行了研究。和未治療組相比，西格列汀降低了炎癥因子CRP和TNF-α的血清濃度，但是抗炎因子IL-10的濃度卻增加了。單核細胞IL-10表達增加然而TNF-α表達下降。這些導(dǎo)致IL-10增加和TNF-α下降的單核細胞的變化顯示西格列汀極化單核細胞從一個促炎M1表型轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€修補的、抗炎M2表型。Derosa [18]顯示西格列汀和維格列汀都能使CRP濃度下降。

1.4 DPP-4抑制劑對脂質(zhì)和脂蛋白的影響： 現(xiàn)有的發(fā)表數(shù)據(jù)顯示DPP-4抑制劑對空腹脂質(zhì)類的影響是中性的。一次進食脂肪超載的餐后高血脂癥的有效的生物標志物包括血漿甘油三酯、殘余微粒、載脂蛋白B-48（apoB-48）水平。研究報道DPP-4抑制劑治療對這些和其他進餐后的指標產(chǎn)生有益的影響。Matikainen [7] 等人在糖尿病病人當(dāng)中進行了一個隨機雙盲實驗。病人連續(xù)4周服用維格列汀 （100 mg/d， n=15）或安慰劑（n=16）。和安慰劑組比，在一次脂肪餐后維格列汀組0-8h總血漿甘油三酯類和乳糜微粒甘油三酯類的曲線下面積（AUC）減少，乳糜微粒中apoB-48和總膽固醇水平降低。非常重要是，和安慰劑組相比，維格列汀沒有顯著影響極低密度脂蛋白（VLDL）中間密度脂蛋白甘油三酯和膽固醇濃度。和降低餐后血脂一致，維格列汀升高了GLP-1水平。

2 DPP-4抑制劑對心血管風(fēng)險潛在有利影響的其他可能機制

DPP-4抑制劑一個潛在的心血管保護機制可能是通過限制氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激增加是Ⅱ型糖尿病的一個標志。循環(huán)和細胞的生物標志都清楚的定義糖尿病是一個氧化應(yīng)激增加的狀態(tài)。有趣的是，其他公認的氧化應(yīng)激的生物標志物，高敏CRP（hsCRP）和8-異前列烷并沒有顯著性降低。進一步的實驗研究需要探索DPP-4抑制劑對循環(huán)和細胞的氧化應(yīng)激生物學(xué)標志物的影響，來證明這些DPP-4抑制劑在Ⅱ型糖尿病中能否起抗氧化作用。

也存在其他潛在的機制可能有助于解釋DPP-4抑制劑的抗動脈粥樣硬化效應(yīng)。然而，這些機制還沒有被公認或者還在初步的發(fā)現(xiàn)階段。例如，（1）DPP-4抑制劑能夠降低血壓2–3 mm Hg[6]，然而這一效應(yīng)還未被公認。（2）在健康的和Ⅱ型糖尿病受試者當(dāng)中，西格列汀能抑制血小板聚集[7]，這一發(fā)現(xiàn)需要被證實。 （3）單核細胞中CD26的表達增加顯示和左心室功能伴隨心肌梗塞恢復(fù)降低有關(guān)。

西格列汀治療降低單核細胞中CD26的表達和體外研究中的單核細胞能夠“遷移”到梗死面積并幫助修復(fù)和恢復(fù)。

3 DPP-4抑制劑，動脈粥樣硬化和心血管疾病

對患有心血管疾病的14個糖尿病病人的左心室功能進行研究[8]，利用多巴酚丁胺負荷超聲心動圖來評估左心室功能。單次劑量評價左心室功能障礙。和安慰劑組相比，DPP-4抑制劑通過增加的GLP-1改善左心室功能來響應(yīng)應(yīng)激和缺血性昏迷。

4 結(jié)語

DPP-4抑制劑為Ⅱ型糖尿病病人提供了便利和有吸引力的治療。DPP-4抑制劑的多效性在心血管疾病方面得到全世界的廣泛的關(guān)注。它有顯著的抗炎、改善內(nèi)皮依賴性血管舒張和降低餐后血脂。初步數(shù)據(jù)顯示西格列汀和維格列汀可能通過降低氧化應(yīng)激和增加內(nèi)皮祖細胞數(shù)目來實現(xiàn)的。尤其是維格列汀顯示高效降低升胰島素波動。目前期待DPP-4抑制劑在以心血管事件作為主要的終點的長期隨機對照試驗中，是否能夠?qū)嵠漕A(yù)期的結(jié)果。

參考文獻

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