摘要： ALK陰性間變性大細胞淋巴瘤 （Anaplastic large cell lymphoma， ALK-ALCL） 是一種罕見的T細胞淋巴瘤。它CD30表達陽性，而間變性淋巴瘤激酶 （anaplastic lymphoma kinase， ALK） 表達陰性。在2008 WHO淋巴瘤分類中ALK-ALCL是一個暫定的疾病類型[1]，目前，學(xué)者們還沒找到它的明確病因，且其進展較迅速，總體預(yù)后較差。鑒于此，需要對它進一步深入的研究，進而及時診斷與治療此病，改良預(yù)后。本文從形態(tài)學(xué)，遺傳學(xué)，免疫表型，臨床特征及治療等方面對該疾病的研究進展進行綜述。

關(guān)鍵詞： ALK陰性間變性大細胞淋巴瘤； 形態(tài)學(xué)； 病理學(xué)； 治療

【中圖分類號】R733. 1 【文獻標識碼】 A 【文章編號】1002-3763（2014）04-0022-03

間變性大細胞淋巴瘤 （Anaplastic large cell lymphoma， ALCL）是由Stein等[2]在1985年首先描述的非霍奇金淋巴瘤。ALCK以淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)浸潤和竇狀隙內(nèi)播散為主要特征，腫瘤細胞胞漿豐富，成多核性，細胞膜表面或者核周區(qū)（Golgi region）強烈表達CD30抗原。根據(jù)ALK是否表達，臨床將ALCL分成ALK+ALCL和ALK+ALCL兩類。

1. 形態(tài)學(xué)

ALK-ALCL和ALK+ALCL在形態(tài)學(xué)上沒有顯著的差異，都表現(xiàn)為腫瘤細胞在淋巴結(jié)組織器官中通過淋巴竇彌漫浸潤，進而出現(xiàn)硬化或嗜酸性粒細胞增多這樣的特點，應(yīng)區(qū)別于經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma， CHL）。但目前，某些特殊類型的ALK-ALCL與霍奇金淋巴瘤形態(tài)組織學(xué)結(jié)構(gòu)相似，難以區(qū)分，如小細胞型ALK-ALCL與CD30+的外周T細胞淋巴瘤，非特指型（PTCL-NOS）。

2. 免疫表型

ALK-ALCL、ALK+ALCL與大部分經(jīng)典的霍奇金淋巴瘤（HD）形態(tài)組織學(xué)上難以區(qū)分，但免疫表型略有差別，可以協(xié)助臨床診斷。ALK-ALCL通常表達CD2、CD3、CD5和CD4，低表達細胞膜穿透蛋白（epithelial membrane antigen， EMA），而較少表達CD8。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)ALK-ALCL也表達存在于ALK+ALCL中的細胞毒分子TIA1、粒酶B和EMA。在已有的完善免疫表型與分子學(xué)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)Pax5標記可以區(qū)分HD（包括經(jīng)典的霍奇金淋巴瘤和“灰色”淋巴瘤）與ALK-ALCL。研究發(fā)現(xiàn)，HD表達Pax5，而在ALK-ALCL很少表達Pax5。Kawakami K[3]等報道了一例難治性ALK-ALCL，發(fā)現(xiàn)其中有Pax5表達和TCR-r基因重排。近年來，學(xué)者發(fā)現(xiàn)對于形態(tài)上難以鑒別的ALK-ALCL與PLCT-NOS，需要主要從免疫表型CD30和TCR蛋白上相區(qū)別。研究發(fā)現(xiàn)，CD30在ALK ALCL中表達強陽性，在PLCT-NOS中通常不表達，這可以用來鑒別區(qū)別不明顯的ALK-ALCL與PLCT-NOS。TCR蛋白在ALK-ALCL中通常缺乏表達，會出“現(xiàn)裸細胞”（Null細胞表型），而在PTCL-NOS的表達是多變的，而黃文濤[4]等研究發(fā)現(xiàn)clusterin（TCR蛋白的一種）在ALK-ALCL與PLCT-NOS的表達中具有重要的意義。

遺傳學(xué)

目前對于T細胞淋巴瘤相關(guān)的遺傳學(xué)研究尚少，主要集中在對ALK-ALCL與ALK+ALCL的研究上。研究發(fā)現(xiàn)[5]，ALK-ALCL中缺少由TCR基因克隆性重排所致的t（2；5）（p23；q35）基因易位，而74%–90%的ALK+ALCL中存在上述基因的易位。通過高通量基因組檢測分析與比較基因組雜交技術(shù)（CGH）的研究發(fā)現(xiàn)ALK-ALCL區(qū)別于ALK+ALCL和PTCL-NOS，是一個不同于這兩種疾病的新的遺傳群體[6]。王苗[7]等用陣列比較基因組雜（aCGH）技術(shù)檢測了25例ALCL，發(fā)現(xiàn)其在分子遺傳學(xué)上變化較為復(fù)雜，即存在遺傳學(xué)不平衡性，主要是染色體的變化，其中，染色體片段的擴增現(xiàn)象多于缺失。

遺傳學(xué)位點的變化，如2q21.3、6p22.1及3p25.1在ALK+ALCL與ALK-ALCL之間存在顯著地差異。ALK-ALCL在干擾素4（IRF4）中表達缺失，可以用來鑒別IRF4有所表達的ALK+ALCL與皮膚型ALCL。最近研究發(fā)現(xiàn)[8]，ALK-ALCL具有激活腫瘤的功能，它通過基因t（6；7）（p25.3；q32.3）易位，導(dǎo)致雙特異性磷酸酶（DUSP22）的表達異常，進而抑制T細胞抗原受體信號MAPK和ERK2的激活。

4 臨床表現(xiàn)

研究表明[10-12]，ALK-ALCL患者男女均可發(fā)病，但以男性為主。它在好發(fā)人群中年齡有差別，ALK- ALCL好發(fā)人群在45-60歲，而ALK+ALCL病人的平均年齡是31.5歲。ALK- ALCL與ALK+ALCL臨床表現(xiàn)不同，不同點見表1。從表中它們的不同點可以看出ALK- ALCL通常位于III–IV階段，表現(xiàn)是B癥狀，國際預(yù)后指標（IPI）評分高，乳酸脫氫酶（LDH）水平高，且呈浸潤過程[13，14]。近年來[15，16]，報道了罕見的ALK-ALCLA病例。其中，一名為確診的7歲女孩（年齡?。?，一例以全身毛細血管滲透綜合征（Systemic Capillary Leak Syndrome，SCLS）為首要臨床表現(xiàn)。ALK-ALCL表現(xiàn)的腫瘤可以發(fā)生在乳房（通常與乳房植入時硅膠填充物有關(guān)），也可以發(fā)生在直腸（與直腸潰瘍）。ALK- ALCL白血病表現(xiàn)的患者也有報道[19]，此患者在疾病確診的7個月后死亡，死因是大量淋巴細胞在外周浸潤及胸腔積液的形成。研究表明[20]ALK-ALCL通常不累及神經(jīng)中樞系統(tǒng)（central nervous system， CNS），倘若累及神經(jīng)中樞，病程進展非?？?，神經(jīng)功能退化明顯，預(yù)后差。

5. 預(yù)后及影響預(yù)后的因素

研究表明[13，21]，ALK- ALCL和ALK+ALCL患者預(yù)后有差別，其中ALK- ALCL患者的預(yù)后較差，5年生存率（overall survival， OS）為（30-49）%，而ALK+ALCL的OS為（70-89）%。成人ALK- ALCL經(jīng)常復(fù)發(fā)（目前它普遍采用的是CHOP或MACOP-B方案，一般對阿霉素化療也有效）。其中，ALK- ALCL病例中大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性ALCL患者的預(yù)后比PTCL-NOS[22]好，其5年無進展生存期（PFS）與總生存率（OS）分別是 39%vs20%（P = 0.01）和51%vs32%（P = 0.02），但并不是所有的報道支持之一觀點[23]。

ALK的表達對病人預(yù)后的影響不同，最先是通過觀察105例成人間變性大細胞淋巴瘤病例中（包括T細胞和空細胞表型[24]）發(fā)現(xiàn)的。ALK+ALCL患者的預(yù)后比ALK- ALCL[25]好，其5年OS與5年P(guān)FS分別是86%vs58%（P<0.001）和76%vs48%（P<0.001）。

國際預(yù)后指數(shù)（International Prognostic Index， IPI）評價因素主要

包括年齡，分級及受累部位及LDH水平。IPI的高低可以影響ALK- ALCL和ALK+ALCL生存率以及它們的病變程度和致病的高危因素。研究發(fā)現(xiàn)，IPI越高預(yù)后越差。GELA 多因素分析實驗表明，年齡大于40歲，B2微球蛋白增高，肝臟受累，和IPI都是影響ALK-ALCL預(yù)后的因素。亦有研究報道，凋亡抑制因子，如活化的caspase 3，Bcl-2和P19 與ALK-ALCL臨床預(yù)后也有關(guān)。對143例 ALK±ALCL患者分析得到，神經(jīng)細胞粘附分子（CD56）的表達提示預(yù)后不佳，其中，CD56陽性和CD56陰性的ALCL的5年生存率分別 為28%vs65%（P = 0.002）[23]。謝彥等對國內(nèi)45例系統(tǒng)性ALCL（其中ALK-ALCL11例）臨床分析發(fā)現(xiàn)，ALK表達均與患者預(yù)后無顯著相關(guān)性，而且，性別、年齡、Ann Arbor 分期，有無B癥，腫塊大小，血清LDH水平和一線APBSCT治療均與患者的預(yù)后無關(guān)，預(yù)后僅與初始療效有顯著相關(guān)性，這些提示一些臨床特征或分子標志物可能無法很準確地反映疾病的預(yù)后，有必要繼續(xù)尋找用于預(yù)后評估的一些新靶點[26]。

6.治療

6.1 原發(fā)性ALK ALCL治療

ALK-ALCL最佳的治療方案是尚有爭議的。主要原因有如下：本病罕見，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性，近年來，針對此病與其他T細胞淋巴瘤（大部分外周T細胞淋巴瘤）進行的均是前瞻性研究，缺少專門針對此疾病的隨機試驗研究，針對成人ALCL患者的研究通常是呈回顧性的，且規(guī)模比較小，沒有說服力。

在回顧性研究中，ALK-ALCL患者常使用第二代和第三代化療藥物，但比常規(guī)治療方案治療強度增加，其客觀緩解率（ORR）為84%，完全緩解（CR）為56%，10年無進展生存率（PFS）為28%，，其療效與常規(guī)方案（CHOP即環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿，強的松）相比，變化不大[27]。研究表明，使用ACVBP方案（阿霉素，環(huán)磷酰胺，長春地辛，博萊霉素，強的松），加上大劑量氨甲喋呤，異環(huán)磷酰胺，足葉乙甙，天冬酰胺酶，與阿糖胞苷或者M-BACOD（氨甲喋呤，博萊霉素，阿霉素，環(huán)磷酰胺，長春新堿，地塞米松），VIMMM（VM26，環(huán)磷酰胺，米托蒽醌，甲基，氨甲喋呤）/ ACVBP與CHOP方案相比，療效更好。但此研究中沒有根據(jù)ALK表達狀態(tài)對患者進行分類。有學(xué)者在NHL-B1中，研究了710例病人，其中ALCL占9.4%（67人），此試驗中使用依托泊苷聯(lián)合CHOP方案進行治療，整個治療時間從常規(guī)的21天減少到14天，CR則從79%升到88%，5年EFS增加了12%。但此報道中由于ALCL的數(shù)量不多，而且ALK的表達狀態(tài)未知，尚不能得到依托泊苷聯(lián)合CHOP方案更好的結(jié)論。在NHL-B2研究的多因素分析中，對689例浸潤性淋巴瘤患者其中僅23例ALCL進行研究，采用CHOP-21與CHOP-14方案進行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與CHOP-21相比，CHOP-14可提高EFS和OS[28]，，但此報道中ALCL的患者很少，且不是專門對ALK-ALCL患者的研究，所以不能得出有效結(jié)論。此方案主要存在感染的毒副作用。有研究報道，阿侖單抗（CD52單克隆抗體）聯(lián)合CHOP方案用于治療24例外周T細胞淋巴瘤患者（3例ALK-ALCL），治療的患者全部獲得CR，他們的平均反應(yīng)時間是11個月，且主要存在感染的癥狀，表明感染是其主要的毒性作用。

近年來，自體干細胞移植（Autologous stem cell transplantation，ASCT）研究越來越受到重視，可能成為ALK-ALCL的標準治療方案，研究發(fā)現(xiàn)，高劑量化療聯(lián)合自體干細胞移植可作為ALK-ALCL的挽救治療方案。在NLG-T-02的研究中發(fā)現(xiàn)， 160例PTCL（病例確診），其中包括 31例ALK-ALCL（占31%），此類患者多數(shù)為疾病晚期，并伴有B癥狀和高血清乳酸脫氫酶。對其中的115例進行HDT/ ASCT處理，其中有90例移植3個月后獲得CR，26%患者早期治療失敗，治療相關(guān)死亡率為4%，其中83例患者存活，5年OS和PFS分別為51%（95%置信區(qū)間：43%-59%）和44%（95%置信區(qū)間：36%-52%），此方案說明用于ALK- ALCL患者治療效果是最好的[29]。

6.2 治療復(fù)發(fā)或難治性疾病

目前沒有標準的治療方案用于治療復(fù)發(fā)或難治性ALCL。有一項回顧性研究表示HDC / ASCT主要用于難治性/復(fù)發(fā)性ALCL患者[30]，但異體移植在復(fù)發(fā)/難治性ALCL患者中的治療作用有待確定。在最近的一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，對77例T細胞淋巴瘤（ALCL占35%）預(yù)處理后再進行異體干細胞移植（Allogeneic stem cell transplantation， allo-SCT），5年EFS變?yōu)?8%，OS變?yōu)?5%，二耐藥淋巴瘤患者受益于allo-SCT，5年OS為29%，但ALK表達狀態(tài)對生存率沒有影響。亦相關(guān)研究表明，造血干細胞移植用于難治、復(fù)發(fā)ALCL年輕患者治療效果會更好。

6.3 新的藥物或?qū)嶒灧椒?/p>

6.3.1 CD30抗體相關(guān)藥物，是一個很有前景的目標治療藥物。目前，各種CD30抗體相繼出現(xiàn)，主要包括SGN-30，MDX-060和XmAb2513，但這些藥物在淋巴瘤中的治療活性較弱。而CD30抗體共軛藥物brentuximab vedotin（SGN-35）在HL和ALCL中有具有良好的活性，此藥物是由CD30單克隆抗體與微管蛋白E結(jié)合組成[31]。有研究對58個病人（其中ALK-ALCL占72%）用CD30抗體共軛藥物進行臨床試驗，結(jié)果整體反應(yīng)率為86%，CR為57%，平均反應(yīng)時間13個月，平均PFS為14.6個月，未顯示平均OS，這些說明所有患者均取得一致的抗癌水平。基于此，2011年8月，美國食品和藥物監(jiān)督管理局批準了SGN-35 可以用于至少一次藥物化療失敗的系統(tǒng)性ALCL患者的治療。鑒于此藥物的安全性，學(xué)者提出SGN-35聯(lián)合標準CHOP方案治療系統(tǒng)性ALCL，此方案有待進一步展開研究[25]。

6.3.2 氨甲喋呤類似物普拉曲沙（Pralatrexate）：普拉沙曲一種新型葉酸類似代謝物的靶向抑制劑，評價普拉曲沙的標準：為單獨給藥治療10例PTCL患者，其治療方案為劑量30mg/m2 ，3～5min內(nèi)靜脈推注，前6周每周1次，7周為一個周期[32]。有研究利用此藥物治療57例B/T細胞的淋巴瘤患者，其中，只有兩例ALCL患者（1例ALK-ALCL），患者獲得CR。

6.3.3 放射免疫治療：在T細胞NHL中具有潛在的價值，目前，131I-抗CD45放射治療已用于臨床前研究。其他有效的放射免疫療法包括是碘-抗CD25，釔-抗CD25/CD5[33]。

6.3.4 來那度胺（lenalidomide）：初步研究僅局限于單劑量來那度胺治療復(fù)發(fā)/難治性T細胞NHL，包括ALCL（ORR為30%）。

6.3.5 組蛋白去乙?；福核梢栽黾覦NA與組蛋白之間的引力， 使松弛的核小體變得十分緊密， 不利于特定基因的表達（包括一些腫瘤抑制基因）。在研究皮膚T細胞淋巴瘤預(yù)處理相關(guān)試驗中證實了此藥物的活性及安全性，但該藥物在系統(tǒng)性ALCL治療中沒有出現(xiàn)具體的分析數(shù)據(jù)[34]。

6.3.6 硼替佐米：是第一個進入臨床應(yīng)用的蛋白酶體抑制劑。目前，蛋白酶體抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿┲g的協(xié)同作用已應(yīng)用于臨床前研究。在ALCL中存在核因子活化（NF）-kappaβ，使用硼替佐米時，可以明顯減少其抑制因子I-kappaβ的降解，阻斷了NF-Kβ的激活從而抑制細胞增殖，引起細胞凋亡，起到抗腫瘤作用，而單劑量硼替佐米主要應(yīng)用于惡性腫瘤的試驗[35]。研究表明，硼替佐米聯(lián)合CHOP方案應(yīng)用于復(fù)發(fā)/難治性T細胞NHL（包括ALCL）的試驗中已經(jīng)取得了良好的治療效果[36]。

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