摘要：目的： 研究纈沙坦對(duì)慢性心力衰竭（CHF）患者N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）及心功能的影響。 方法 將83例CHF患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組在常規(guī)抗心力衰竭基礎(chǔ)上，給予纈沙坦治療。3個(gè)月后，觀察患者NT-proBNP和hsCRP水平及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)變化，并與對(duì)照組進(jìn)行比較。 結(jié)果 兩組患者治療3個(gè)月后，NT-proBNP和hsCRP水平均較治療前降低（P<0.05），但治療組降幅比對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者超聲心動(dòng)圖指標(biāo)均較治療前改善（P<0.05），但治療組比對(duì)照組改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 纈沙坦能降低CHF患者的NT-proBNP和hsCRP水平，并改善其心功能。

關(guān)鍵詞： 纈沙坦；慢性心力衰竭；N末端腦鈉肽前體；高敏C反應(yīng)蛋白；心功能

Effects of valsartan on protein and cardiac function in response to N in patients with chronic heart failure of N-terminal pro brain natriuretic peptide， high sensitivity C

Hu hong-jun Yang jun-ying，Liu xiao-guo

Abstract：Objective ： To observe the effects of valsartan on N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP）， high sensitivity C reactive protein（hsCRP） and cardiac function in patients with chronic heart failure（CHF）. Methods： 83 patients with CHF were randomly divided into treatment group and control group. Treatment group was added valsartan. After 3 months， the differences of the serum levels of NT-proBNP， hsCRP and the indices of ultro cardiogram were compared. Results ： The serum levels of NT-proBNP and hsCRP were decreased in both groups after 3 months， and compared with control group， treatment group was significantly decreased （P<0.05）. The indices of ultro cardiogram were improved in both groups after 3 months， and compared with control group， treatment group was significantly improved （P<0.05）. Conclusion： Valsartan can reduce the serum levels of NT-proBNP and hsCRP in patients with CHF and improve their cardiac function.

Key words： Valsartan； Chronic heart failure； N-terminal pro-brain natriuretic peptide； High sensitivity C reactive protein； Cardiac function

【中圖分類號(hào)】R541.6+1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1002-3763（2014）04-0004-02

纈沙坦是一種阻斷血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）與其AT1受體結(jié)合的降壓藥，除確切的降壓作用外，還具有拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、抗炎及抗心室重構(gòu)的作用。本文觀察CHF患者應(yīng)用纈沙坦，檢測(cè)用藥前后心力衰竭的量化指標(biāo)NT-proBNP和炎癥標(biāo)志物hsCRP的水平以及心功能的變化，旨在探討纈沙坦對(duì)CHF患者NT-proBNP和hsCRP的影響，以及對(duì)心室重構(gòu)的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料： 選自2012年1月-2013年5月期間在我科確診為CHF的患者83例。男44例，女39例。其中：冠心病29例，高血壓心臟病22例，肺心病15例，擴(kuò)張型心肌病13例，風(fēng)濕性心臟病4例。按照美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)：心功能Ⅱ級(jí)組18例， 心功能Ⅲ級(jí)組35例， 心功能Ⅳ級(jí)組30例?；颊咧委熐熬从醚芫o張素受體拮抗劑。排除標(biāo)準(zhǔn)： 腎功能不全、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、繼發(fā)性高血壓、胃腸道出血、惡性腫瘤及免疫疾病等。將所有患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。2組患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、心功能分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法：兩組患者均給予常規(guī)抗心力衰竭治療，應(yīng)用強(qiáng)心苷、利尿藥和硝酸酯類等治療。治療組加用纈沙坦（北京諾華制藥公司）治療，劑量從40-80mg/天開(kāi)始，1周后若血壓穩(wěn)定，則增至80-160mg/天，療程3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)： 所有患者均在入院第2天清晨及3個(gè)月后的清晨取空腹靜脈血化驗(yàn)。治療期間如需要時(shí)檢查電解質(zhì)和肝腎功能。檢測(cè)指標(biāo)為：①NT-proBNP：采用電化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定技術(shù)，用瑞萊生物工程（深圳）有限公司生產(chǎn)的SSJ-2型多功能檢測(cè)儀及NT-proBNP檢查試劑；②HsCRP：采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法，試劑由上海基恩科技公司生產(chǎn)，用日本島津8000全自動(dòng)生化分析儀；③超聲心動(dòng)圖指標(biāo)：左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD） 、左室收縮末內(nèi)徑（LVESD） 、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法： 采用SSPS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以X ±s表示，治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較用成組設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療組與對(duì)照組治療前后NT-proBNP和hsCRP及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)結(jié)果見(jiàn)下表。

2組治療前后NT-proBNP和hsCRP及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)結(jié)果比較 X ±s

3 討論

人體心臟分泌的利鈉肽已知有3種，即A型利鈉肽（ANP）、B型利鈉肽（BNP，因在腦室分泌較多，又叫腦鈉肽）和C型利鈉肽（CNP）。利鈉肽的分泌受心房、心室壁張力的調(diào)節(jié)。心功能不全時(shí)，血漿利鈉肽水平升高，其中BNP上升幅度最大， ANP次之，CNP幾乎不升高， 因此在CHF中檢測(cè)BNP的意義最大。其中研究較多的ANP、BNP可看作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的拮抗物[1]。ANP、BNP的主要生理作用是[2]：①直接作用于血管平滑肌細(xì)胞，引起血管擴(kuò)張；②抑制腎臟髓質(zhì)集合管鈉的轉(zhuǎn)移，抑制腎素和醛固酮的分泌，增加腎小球?yàn)V過(guò)率，增加尿鈉排出；③拮抗血管平滑肌細(xì)胞增殖，抑制血管重構(gòu)。BNP主要由心室分泌，但主要以顆粒的形式儲(chǔ)存于心房。當(dāng)心室負(fù)荷和（或）室壁張力增加時(shí)釋放，輕度心室負(fù)荷增加即可使BNP的信使核糖核酸表達(dá)增高，BNP的合成增多。首先形成由134個(gè)氨基酸組成的前腦鈉肽原，隨后被蛋白酶作用形成具有108個(gè)氨基酸的腦鈉肽前體。腦鈉肽前體在分泌或進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程中，被蛋白水解酶裂解成沒(méi)有生物活性的76個(gè)氨基酸組成的NT-proBNP和有生物活性的32個(gè)氨基酸組成的BNP。NT-proBNP與BNP一樣可用于評(píng)價(jià)心臟功能。且研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP比BNP分子鏈更長(zhǎng)，同時(shí)BNP半衰期僅22分鐘，體外穩(wěn)定性差，而NT-proBNP半衰期為120分鐘，體外穩(wěn)定性高，更能表現(xiàn)心功能受損情況，對(duì)CHF診斷和預(yù)測(cè)預(yù)后具有更高靈敏性和特異性[3]。NT-proBNP可用于許多疾病引起的心室功能障礙研究，CHF患者血漿NT-proBNP濃度升高，且與心衰嚴(yán)重程度呈正比。

注：①2組治療后與治療前比較，P<0.05；②治療組治療后與對(duì)照組治療后比較，P<0.05。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，炎癥因子在動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生過(guò)程中起著關(guān)鍵性的作用。心力衰竭時(shí)，機(jī)體巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞均合成和釋放炎性因子，如：腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-6。肝細(xì)胞及巨噬細(xì)胞在這些因子的作用下合成、分泌C反應(yīng)蛋白（CRP）。CRP濃度在一定范圍內(nèi)保持穩(wěn)定，故任何時(shí)間測(cè)定的CRP均有參考價(jià)值[4]。CRP激活炎癥細(xì)胞，后者通過(guò)浸潤(rùn)、聚集或產(chǎn)生細(xì)胞因子，引起心血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致心肌細(xì)胞血供受損，心肌缺血缺氧，而促進(jìn)心功能惡化，加重心衰病情。升高的CRP也提示慢性心衰進(jìn)展過(guò)程中心肌的進(jìn)行性損傷。有研究認(rèn)為高CRP水平是CHF患者治療反應(yīng)差的標(biāo)志。CRP作為心肌損傷的早期標(biāo)志物，在心肌損傷發(fā)生早期即增高，但其濃度較低，需用較為靈敏的測(cè)定方法，故這時(shí)測(cè)得的CRP稱為hsCRP。HsCRP可作為心衰改善和再住院情況判斷的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。王燕等[5]研究發(fā)現(xiàn)，住院死亡患者入院時(shí)的hsCRP明顯高于存活患者，hsCRP隨心功能分級(jí)的增加而升高，與心衰嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

CHF不但有血流動(dòng)力學(xué)障礙，而且在多種神經(jīng)體液因子的參與下持續(xù)發(fā)展。其中RAAS起著重要作用。神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)度激活時(shí)，RAAS激活，導(dǎo)致AngⅡ及醛固酮（ALD）水平增加。AngⅡ通過(guò)AT1受體介導(dǎo)，促進(jìn)血管收縮，刺激ALD分泌，促進(jìn)內(nèi)皮素和兒茶酚胺的釋放，通過(guò)產(chǎn)生超氧化陰離子而致內(nèi)皮缺陷，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移與增殖，從而發(fā)生心室重構(gòu)。然而，心血管組織中僅有20%的AngⅡ通過(guò)轉(zhuǎn)換酶途徑產(chǎn)生，其余約80%是通過(guò)胃促胰酶、肽鏈內(nèi)切酶等非轉(zhuǎn)換酶產(chǎn)生。因此，ACEI并不能完全阻斷AngⅡ的生物學(xué)作用，易引起ALD“逃逸現(xiàn)象”。纈沙坦是一種非肽類AngⅡ受體拮抗劑（ARB），可有效阻斷AngⅡ與AT1受體結(jié)合導(dǎo)致心室重構(gòu)的不利作用。纈沙坦抗心室重構(gòu)的主要機(jī)制表現(xiàn)在以下方面：①競(jìng)爭(zhēng)性的與AT1受體結(jié)合，全面阻斷AngⅡ的生物學(xué)效應(yīng)；②AT1受體被阻斷后，有更多的AngⅡ去激活A(yù)T2受體，發(fā)揮與AT1相反的生物學(xué)作用：抗增殖、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、擴(kuò)血管、促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)、刺激腎臟分泌前列腺素及緩激肽等良性作用；③增高的AngⅡ?qū)δI素分泌起負(fù)反饋?zhàn)饔茫瑢?dǎo)致腎素分泌減少[6]。已有試驗(yàn)表明，纈沙坦能減少受損動(dòng)脈表達(dá)白細(xì)胞介素-6，抑制其中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的滲出，通過(guò)組織AngⅡ黏附到巨噬細(xì)胞受體發(fā)揮抗炎效應(yīng)，減少AngⅡ活化，抑制其誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞遷移與增殖。近來(lái)，Ridker等[7]觀察了ARB對(duì)hsCRP的影響，發(fā)現(xiàn)纈沙坦可以降低hsCRP，并且此作用獨(dú)立于降壓作用之外。

參考文獻(xiàn)：

[1]陳少伯，趙季紅，岳繼華，等.纈沙坦對(duì)慢性心力衰竭患者腦鈉肽和心室重構(gòu)的影響[J].武警醫(yī)學(xué)，2005，16（08）：588-591.

[2]Ellis RL， David GG， Wilus KS. Natriuretic Peptide[J]. N Engl J Med， 2004， 339（5）： 321-328.

[3]李生，林英輝，潘元平，等. 慢性心力衰竭患者N末端腦鈉肽前體及紅細(xì)胞分布寬度與心功能分級(jí)的關(guān)系[J].疑難病雜志，2013， 12（3）：187-188.

[4]朱春雷，方志榮，陳尚軍.纈沙坦對(duì)老年原發(fā)性高血壓患者血清C反應(yīng)蛋白水平的影響[J].內(nèi)科，2010，5（5）：469-470.

[5]王燕，張洋，叢祥鳳，等.紅細(xì)胞分布寬度和高敏C反應(yīng)蛋白對(duì)老年心衰患者住院死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2012，32（4）：1562-1565.

[6]趙季紅，姜鐵民，田軍，等.纈沙坦對(duì)急性冠脈綜合征患者腦鈉肽及高敏C反應(yīng)蛋白的影響[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2009，24（1）：20-23.

[7]Ridker PM， Danielson E， Rifai N， et al. Valsartan， blood pressure reduction， and C-reactive protein： primary report of the Val-MARC trial[J]. Hypertension， 2006， 48（1）： 73-79.