關(guān)鍵詞：乙醇；氧化應(yīng)激；脂多糖；炎癥；營養(yǎng)；酒精性肝病

【中圖分類號】R322.4+7 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號】1002-3763（2014）02-0020-02

長期大量飲酒可以導(dǎo)致酒精性肝病，酒精誘發(fā)脂肪肝疾病是最常見的，進(jìn)而可以發(fā)展為肝纖維化或肝硬化，乙醇導(dǎo)致脂肪肝進(jìn)展的機(jī)制是復(fù)雜的，而且機(jī)制不完全了解[1]。酒精性肝病在美國肝病的死亡原因中一直占據(jù)著主導(dǎo)地位。該疾病的預(yù)后比常見的腫瘤還差（如乳腺癌、前列腺癌和腸癌）。而且由于酒精攝入導(dǎo)致的肝癌引發(fā)的死亡和致殘日趨嚴(yán)重[2]。此外，酒精性肝病造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，耗費(fèi)了衛(wèi)生保健成本，使勞動(dòng)生產(chǎn)力喪失，導(dǎo)致病人死亡率增加和壽命縮短，歐洲死亡率表現(xiàn)出巨大的男女差異，尤其是男女青年[3]。而且至今為止仍然沒有特別有效的藥物治療酒精性肝病的任一階段。因此，迫切需要了解一個(gè)更為詳細(xì)的肝損傷的機(jī)制。近年來在酒精性肝病機(jī)制上直接相關(guān)的有乙醇及代謝物；氧化應(yīng)激；肝腸軸；營養(yǎng)不良；細(xì)胞因子；鋅缺乏以及遺傳多態(tài)性。

本文綜述的酒精中毒所致的酒精性肝病的機(jī)制包括乙醇及代謝物的組織損傷作用；氧化應(yīng)激；肝腸軸；營養(yǎng)不良；細(xì)胞因子；鋅缺乏，還有遺傳多態(tài)性[4]。

1、乙醇及其代謝物作用

乙醇和代謝物可損害肝臟 [5]。乙醇通過影響輔酶，對脂質(zhì)代謝影響顯著 [6]。脂肪酸β氧化可受到乙醇的干預(yù)[7]，對線粒體和微粒體產(chǎn)生損傷。乙醇代謝產(chǎn)物乙醛可直接引起肝損傷 [8]。

2、氧化機(jī)制

長時(shí)間的暴露于酒精，導(dǎo)致氧化應(yīng)激產(chǎn)生，氧化應(yīng)激在酒精性肝病的形成中作用較大，是酒精性肝病的決定性因子，有多種作用的途徑，體現(xiàn)為細(xì)胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng)產(chǎn)生親電體，4羥基壬烯醛，可以改變基本細(xì)胞蛋白質(zhì)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能和細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的損失[9]。蛋白質(zhì)羰基形成和過多氧化脂質(zhì)的形成進(jìn)一步促進(jìn)了酒精性肝病的形成[10]。氧化應(yīng)激是酒精性肝損傷的推動(dòng)因素，可以發(fā)展為酒精性脂肪肝，嚴(yán)重的脂肪性肝炎和酒精性肝硬化，機(jī)制非常復(fù)雜，包括各種細(xì)胞因子和免疫介導(dǎo)有關(guān)控制因子。應(yīng)用不飽和脂肪酸可以通過降低應(yīng)激而減少肝損害[11]。慢性酒精攝入誘發(fā)氧化應(yīng)激和激活活性氧（ROS） [12]。CYP2E1的表達(dá)誘導(dǎo)可促進(jìn)肝損傷誘導(dǎo)氧化應(yīng)激[13]。CYP2E1被發(fā)現(xiàn)在脂肪肝的發(fā)生發(fā)展過程中都是基本的[14]，主要是通過氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[15-16]。而且，據(jù)報(bào)道CYP2E1能促進(jìn)脂肪肝的發(fā)展[17]。酒精誘發(fā)肝臟代謝變化的一個(gè)主要是增加合成脂肪酸（FAs）和隨后的脂質(zhì)積累[18]。FAs也參與了肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。此外， ALD中氧化和輸出發(fā)生了改變[19]。ALD的主要機(jī)制是氧化應(yīng)激，視為細(xì)胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的，和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)標(biāo)志即異前列烷和丙二醛明顯增加。氧化應(yīng)激是在ALD和非酒精性脂肪肝疾病進(jìn)展一個(gè)核心過程，然而，導(dǎo)致氧化損傷體內(nèi)途徑知之甚少，9-HODE和13-HODE和肝臟組織病理學(xué)（炎癥、纖維化和脂肪變性） 強(qiáng)烈的相關(guān)。HODE的可能來源是15-LOX-1的過度表達(dá)，但無酶氧化可能也扮演重要的角色 [20] 。HODEs還扮演著PPARs的配體[21]。由線粒體損傷和細(xì)胞色素P450 （CYP2E1） 可引起氧化應(yīng)激，使細(xì)胞膜受傷，使脂質(zhì)發(fā)生過氧化的過程 [22]。引起炎癥反應(yīng) [23]。庫否氏細(xì)胞影響多種細(xì)胞因子，可以影響細(xì)胞色素P450，腫瘤壞死因子等[24]。Yasumasa Nishiyama等[25]研究認(rèn)為長期慢性酒精攝入導(dǎo)致低氧，在低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1a）作用下，SREBP-1發(fā)生變化從而影響甘油三脂等積累，降低酒精性脂肪肝的發(fā)生。

3、細(xì)胞因子

細(xì)胞因子（cytokines）是一類能在細(xì)胞與細(xì)胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的小分子蛋白質(zhì)或小分子多肽。細(xì)胞因子可改變免疫，激活巨噬細(xì)胞使炎癥發(fā)生[26]。細(xì)胞因子在損傷、修復(fù)作用明顯 [27]。細(xì)胞因子使細(xì)胞產(chǎn)生毒性因子引起肝損傷 [28]。細(xì)胞因子TNF-α使中性粒細(xì)胞到炎癥處，加重肝細(xì)胞損傷[29]。J.Wan等[30]最近研究發(fā)現(xiàn)通過M2庫否氏細(xì)胞介導(dǎo)的白細(xì)胞介素-10可提高M(jìn)1庫否氏細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，因此可能是一種新的保護(hù)機(jī)制。

4、腸肝軸內(nèi)毒素

內(nèi)毒素或脂多糖（LPS）來源于腸道革蘭氏陰性桿菌的細(xì)胞壁[31]。在病人和嚙齒類酒精肝的動(dòng)物模型中內(nèi)毒素水平升高[32]。酒精性肝病中的內(nèi)毒素水平的升高源于腸道革蘭氏陰性桿菌的過度生長，增加的腸滲透性，受損的內(nèi)毒素肝臟清除率，然后內(nèi)毒素刺激腫瘤壞死因子α（TNF-α）的產(chǎn)生和其他通過Toll-like受體（TLR-4）信號促炎性細(xì)胞因子，它在酒精性肝病的發(fā)展和惡化起著至關(guān)重要的作用[33]。起源于其他細(xì)菌源的毒素可以影響TLR信號和炎性因子的產(chǎn)生，包括肽聚糖和鞭毛蛋白[34]。事實(shí)上，在酒精飼養(yǎng)的大鼠對照實(shí)驗(yàn)中，注射肽聚糖增加了肝臟的炎癥和損傷，并且酒精飼養(yǎng)的大鼠肽聚糖水平升高[35]。

5、營養(yǎng)不良

飲酒引起各種營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏 [36]。VitA在肝臟吸收減少，導(dǎo)致肝纖維化或肝硬化。在非酒精性脂肪肝患者凋亡機(jī)制中，普遍認(rèn)為維生素D可以預(yù)防細(xì)胞凋亡[37]。國外研究表明在酒精性肝病患者中，血清25（OH）D水平低與肝損傷（AST水平升高、脂肪變性和肝硬化）密切相關(guān)，尤其是原有先天性肝臟疾病，而且與死亡率相關(guān)的閾值低。低血清維生素D水平在慢性肝臟疾病一直存在，特別是在肝硬化階段。低25（OH）D濃度和肝硬化有顯著的聯(lián)系[38]。另外可以起膽堿及卵磷脂吸收減少。引起導(dǎo)致脂肪肝，甚至肝硬化。

6、鋅

鋅是人體的一種必需微量元素，通過上百種鋅蛋白，包括鋅金屬酶和關(guān)鍵的鋅轉(zhuǎn)移因子參與細(xì)胞的功能[39]。在酒精性肝病中鋅缺乏是一種常見的并發(fā)癥。鋅缺乏的表現(xiàn)與就酒精性肝病有關(guān)。酒精性肝病中改變鋅代謝的機(jī)制包括攝入不足、吸收減少和損失增加[40]。酒精性肝病時(shí)發(fā)生脂肪變性，PPAR-α誘導(dǎo)的機(jī)制中增加鋅元素的補(bǔ)充可以減輕脂肪肝的病變程度[41]。

7、遺傳多態(tài)性

遺傳多態(tài)性（genetic polymorphism）同一群體中兩種或兩種以上變異類型并存的現(xiàn)象。研究表明攜帶某些基因如PNPLA3/脂肪營養(yǎng)蛋白基因等，獲得更大的肝硬化和肝損害的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是歐洲高加索白人[42]，流行病學(xué)調(diào)查等過程可以發(fā)現(xiàn)這種特異性更加明顯，與人種等多方面因素有關(guān)。

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