張璐　林新瑜

基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）是一族鋅依賴性內(nèi)肽酶，以酶原或前基質金屬蛋白酶（Pro-Matrix metalloproteinase，ProMMP）的形式存在于細胞中，可被多種蛋白酶水解或改變其構象后激活，可降解細胞外基質中的各種蛋白成分[1]。基質金屬蛋白酶-2（Matrix metalloproteinase-2，MMP-2）是其家族中的重要成員之一，它可參與調節(jié)生理和病理狀態(tài)下細胞外基質（extra celluar matrix，ECM）的合成和代謝，亦可發(fā)揮其類細胞生長因子樣作用，調節(jié)系膜細胞的增殖與分化。本文就MMP-2的來源、結構、功能及其在皮膚病中的作用綜述如下。

1 MMP簡介

MMPs自1962年被發(fā)現(xiàn)至今，其家族至少已有28名成員，是一組在結構與功能上極為相似的鋅依賴性肽鏈內(nèi)切酶，能降解一種或多種細胞外基質[2]。根據(jù)MMPs的結構和底物特異性分為以下內(nèi)容：①膠原酶；②明膠酶；③基質水解酶；④基質溶解因子；⑤膜型基質金屬蛋白酶；⑥其他的MMPs[3]?；|金屬蛋白酶抑制劑（Tissue Inhibitor of Metalloproteinase，TIMP） 能特異性抑制其活性， MMP及TIMP是細胞外基質合成及代謝平衡中兩個重要的酶系，參與多種與ECM蛋白水解重塑有關的生理及病理過程，如：炎癥反應、組織結構破壞、組織修復、瘢痕形成及腫瘤轉移等[4]。

2 MMP-2的研究

2.1 MMP-2的來源： MMP-2是MMPs家族中的重要成員，也是發(fā)現(xiàn)較早的因子，又稱明膠酶或IV型膠原酶，是臨床最重要的明膠酶之一。MMP-2可由體內(nèi)多種細胞合成和分泌，包括成角質細胞、內(nèi)皮細胞、纖維細胞及軟骨細胞等[5]。但MMP-2無活性，以ProMMP-2的形式分泌，經(jīng)過水解后才被激活。

2.2 MMP-2的結構： MMP-2基因位于人類染色體16q21，是由13個外顯子和12個內(nèi)含子組成，其結構基因總長度為27KB，相對分子量為72kD。較其他MMPs不同的是MMP-2基因的調節(jié)序列中含有2個GC盒而不是TATA盒。其肽鏈一般含有三個結構域，分別是：①信號肽結構域；②催化結構域；③前肽結構域。

2.3 MMP-2的功能：MMP-2 作為明膠酶，生物學特性有降解基底膜和細胞外基質的作用。MMP-14與TIMP-2協(xié)同作用催化MMP-2成為活性形式[6-7]。MMP-2在內(nèi)皮細胞的激活依賴于“胞膜依賴”的機制，而在腫瘤細胞和成纖維細胞則需形成“ProMMP-2，TIMP-2和MMP-14”三聯(lián)分子復合體，將ProMMP-2轉化為相對分子質量為64 000的中間體，然后通過自身激活形成相對分子質量為62 000的活性形式[8]。MMP-2主要水解的膠原物有Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ型膠原及明膠，降解非膠原的細胞外基質有層粘連蛋白、纖維連接蛋白、多功能蛋白聚糖、蛋白多糖連接蛋白、彈力蛋白、聚集蛋白聚糖及骨結合素[9]。MMP-2還能作用于單核細胞化學吸引蛋白-3、白介素-1β、基質細胞衍生因子-1等非基質類底物[10]。通常情況下，正常成人組織中MMP-2的表達水平比較低，只有在系統(tǒng)受刺激或病理狀態(tài)下其表達水平才會升高。MMP-2可通過調節(jié)ECM的合成與降解，影響細胞間、細胞與基質間的信息傳遞，進而調節(jié)細胞的生長、分化、遷移、粘附、損傷修復及組織重塑。在生理狀態(tài)下，MMP-2參與新生血管的形成、損傷修復和組織重建等。在病理狀態(tài)下，MMP-2參與惡性腫瘤轉移等多種疾病的病理進程。

3 MMP-2與皮膚病

皮膚中的角質形成細胞、成纖維細胞及內(nèi)皮細胞均可產(chǎn)生MMP-2，MMP-2在皮膚炎癥反應、角化異常、瘢痕愈合、自身免疫、腫瘤形成等方面已有相關研究。

3.1 MMP-2與痤瘡：痤瘡是一種常見的毛囊皮脂腺的慢性炎癥，多種因素參與了痤瘡的發(fā)病，包括皮脂分泌過多、性激素對皮脂腺的調控異常、毛囊皮脂腺導管過度角化、痤瘡丙酸桿菌引發(fā)炎癥反應等。其發(fā)病機制尚未完全明確，但目前許多研究發(fā)現(xiàn)MMPs的表達在痤瘡的炎性反應及炎癥后基質重塑過程中起著重要作用[11]。Sang等[12]研究表明，痤瘡患者的角質形成細胞在痤瘡丙酸桿菌的刺激下可誘導產(chǎn)生MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-13，這幾種基質金屬蛋白酶通過蛋白酶激活受體-2激活，該學者采用免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)在痤瘡炎癥性皮損中MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-9含量顯著增加。Takashi等[13]研究發(fā)現(xiàn)在倉鼠的皮脂腺和真皮成纖維細胞中痤瘡丙酸桿菌刺激ProMMP-2基因表達及產(chǎn)量增加，并推測皮脂腺細胞源性MMP-2參與痤瘡皮脂腺異常細胞外基質重塑的過程。Katsuhiro等[14]在研究倉鼠皮脂腺細胞中脂多糖誘導炎癥反應時發(fā)現(xiàn)，在粉刺及毛囊炎皮脂腺中脂多糖是通過直接增加環(huán)氧酶-2、前列腺素-2a的含量來增加炎癥反應，并且前列腺素-2a介導的ProMMP-2含量也增加，因此推測皮脂腺中產(chǎn)生的ProMMP-2可能與痤瘡丙酸桿菌一起參與破壞皮脂腺的完整性并擴大炎癥反應導致痤瘡瘢痕形成。

3.2 MMP-2與銀屑?。恒y屑病是一種慢性增生性的炎性皮膚病，其表皮增殖過速且伴有真皮乳頭新生血管形成。該病的病因及發(fā)病機制尚未完全明確。有研究表明銀屑病表皮的細胞與細胞間、細胞與基質間黏附關系的改變與MMP-2異常增多有關，國外臨床應用MMP-2抑制劑治療銀屑病已取得較好療效[15]。近年的研究表明，銀屑病皮損區(qū)和非皮損區(qū)表皮基底層以上的角質形成細胞高度表達MMP-2及TIMP-2。Fleischmajer等[16]實驗結果提示，MMP-2及TIMP-2在銀屑病皮損區(qū)的表達顯著增高，并伴隨基底膜降解。皮損區(qū)和非皮損區(qū)表皮角質形成細胞的MMP-2和TIMP-2的高表達為銀屑病最初損害定位于角質形成細胞提供了有力依據(jù)，他們由此推測活性MMP-2的表達增加導致細胞與細胞間、細胞與細胞外基質粘附關系的改變與破壞，從而破壞細胞外基質和基底膜。Vasku等[17]用聚合酶鏈反應方法檢測斑塊型銀屑病皮損時發(fā)現(xiàn)MMP-2的強表達，認為MMP-2參與皮損形成。劉露等[18]實驗顯示在正常人皮膚組織MMP-2呈陰性，而銀屑病患者皮損表皮基底層角質形成細胞的胞質中MMP-2呈陽性表達，推測MMP-2可能通過直接蛋白水解酶的作用，誘導ECM降解，改變角質形成細胞的微環(huán)境及細胞外信號，使其正常生長、分化及凋亡受到干擾，最終導致表皮動力學異常，從而參與銀屑病角質形成細胞過度增殖的過程。

3.3 MMP-2與瘢痕疙瘩：創(chuàng)面愈合后形成增生性瘢痕是個復雜的病理學過程，細胞移行、肉芽組織形成、新生血管生成及基質重塑均依賴于ECM的分泌及降解[19]。隨著瘢痕組織的形成，ECM內(nèi)的膠原纖維類型及分布都在不斷發(fā)生變化。MMPs及其特異抑制因子TIMPs兩者之間的平衡在創(chuàng)傷修復過程中起著重要作用[20]。研究表明MMP-2降解糖蛋白成分層粘連蛋白和纖粘連蛋白，在增生性瘢痕發(fā)生和成熟過程中起著重要作用[21]。Gillard等[22]研究結果顯示，在創(chuàng)傷愈合的早期（3～8周），MMP-2、MMP-9蛋白含量和生物活性明顯升高，并且持續(xù)到瘢痕形成后9個月。謝曉繁等[23]檢測16例不同發(fā)生時期的增生性瘢痕和8例正常皮膚中MMP-2、 MMP-9和TIMP-2的表達，結果提示在正常皮膚組織中，MMP-2、MMP-9基因表達水平較低，而在增殖期的瘢痕組織中，MMP-2、MMP-9基因表達水平顯著升高，故推測MMP-2、MMP-9可通過降解成纖維細胞及上皮細胞的ECM和基底膜，促使其增殖遷移，并加速肉芽組織過度增生和組織重建，最終誘導增生性瘢痕的形成。Neely等[24]研究發(fā)現(xiàn)增生性瘢痕組織和瘢痕疙瘩中活性MMP-2的含量分別是正常皮膚組織的6.9倍和7.8倍，酶原形式MMP-2的含量分別是正常皮膚組織的3.9倍和2.6倍。張占召等[25]研究結果表明在病理性瘢痕組織中MMP-2、MMP-13和TIMP-2的表達水平均較其在正常皮膚組織中的表達顯著升高，在MMP-2、MMP-13陽性表達的樣本中TIMP-2多呈陽性表達，兩者與TIMP-2在病理性瘢痕組織中的表達均呈正相關，提示MMP-2、MMP-13的高表達可能誘發(fā)TIMP-2的表達，三者共同參與病理性瘢痕的形成。許多學者研究也都發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩和增生性瘢痕組織中MMP-2的含量均高于正常皮膚組織，且病理性瘢痕組織中膠原酶的活性較正常皮膚顯著降低[26]。

3.4 MMP-2與扁平苔蘚：扁平苔蘚（lichen planus）是一種可累及皮膚、黏膜、毛發(fā)和甲的炎癥性皮膚病。可以單獨發(fā)生于皮膚或口腔，也可與皮膚和粘膜同時罹患，其發(fā)病原因尚不明確。Giannelli等[27]采用免疫組化方法研究扁平苔蘚皮損發(fā)現(xiàn)，在基底膜免疫染色減弱或消失的區(qū)域伴有 MMP-2的強表達，其表達既可見于角質形成細胞也可見于真皮炎癥浸潤細胞。TIMP-2 在扁平苔蘚皮損中染色明顯減弱。體外試驗證明 MMP-2可降解層粘連蛋白-5（基底膜的重要組成成分）γ2鏈產(chǎn)生80Kd的片段。因此認為表皮及真皮MMP-2表達增加而表皮TIMP-2表達減弱造成兩者平衡失調，從而導致扁平苔蘚基底膜的破壞。Guilherme等[28]研究發(fā)現(xiàn)在外陰硬化性苔蘚皮損中MMP-2、MMP-9的免疫表達較正常外陰皮膚明顯增加，推測MMP-2和MMP-9可能參與外陰硬化性苔蘚皮膚病理膠原重塑的過程。

3.5 MMP-2與系統(tǒng)性紅斑狼瘡：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種導致多系統(tǒng)、多器官損害的系統(tǒng)性自身免疫疾病，以血清中出現(xiàn)多種自身抗體為特征，至今病因未明。有研究表明，MMPs參與SLE病理過程的多個環(huán)節(jié)。Chang等[29]采用酶聯(lián)免疫吸附測定法和酶譜分析了48例類風濕關節(jié)炎和27例SLE患者及186例健康對照者血清中MMP-2和MMP-9的濃度和活性，酶聯(lián)免疫吸附測定結果表明SLE組的MMP-2和MMP-9 濃度明顯高于對照組，酶譜分析結果顯示SLE組MMP-2和MMP-9的活性顯著高于對照組，MMP-2和MMP-9在SLE患者血清中的濃度和活性的明顯升高，表明MMPs在這些自身免疫疾病中起一定作用，可作為臨床輔助診斷指標。胡亮等[30]采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測58例SLE患者及30例正常對照者的血清MMP-2、MMP-3、MMP-9和TIMP-4水平，結果發(fā)現(xiàn)SLE患者的血清MMP-3水平與MMP-2、MMP-9、TIMP-4水平均呈正相關，MMP-9水平與MMP-2水平間亦呈正相關，提示MMP-2、MMP-3、MMP-9均參與了SLE病理損害過程，包括肝臟和腎臟的損害。Zhu等[31]采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測病例組和對照組血清MMP-2、MMP-3和MMP-13水平，結論為MMP-2、MMP-3、MMP-13的血清水平在SLE患者中顯著升高，以及相應的一些與臨床指標同向或異向的變化提示MMPs可能在SLE的發(fā)病和病程進展中起重要作用。

3.6 MMP-2與大皰性類天皰瘡：大皰性類天皰瘡（bmullous pemphigoid，BP）是以循環(huán)中存在自身抗體直接對抗基底膜半橋粒蛋白為特點的自身免疫性表皮下水皰類疾病。Niimi等[32]研究發(fā)現(xiàn)與正常皮膚相比，BP患者皮損中MMP-2、MMP-9和MMP-13的表達顯著增加，且這些MMPs在皰液中的水平顯著高于血清，此外在表皮角質形成細胞中檢測到MMP-2顯著表達。作者推論MMP-2、MMP-9和MMP-13可能參與了BP水皰的形成。Narbutt等[33]采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測21名BP患者皮損中MMPs的表達，發(fā)現(xiàn)MMP-1、MMP-2、MMP-9、MMP-10在皮損的整個表皮或基底角質形成細胞中被檢測到，提示這些MMPs可能在BP的發(fā)病機制中起重要作用。

3.7 MMP-2與惡性黑素瘤：惡性黑素瘤是一種高度惡性腫瘤，多發(fā)生于皮膚。MMP-2不僅是降解基底膜和ECM的關鍵酶，而且在腫瘤間質血管生成中起重要作用[34]。有研究顯示，MMP-2、MMP-9在人的侵襲性惡性黑素瘤組織中表達，并促進黑素瘤轉移[35-36]。呂宇等[37]采用MV3惡性黑素瘤細胞復合去表皮的真皮（de-epidermized dermis，DED）組織體外構建皮膚惡性黑素瘤模型，使用免疫組化方法對該模型中MMP-2和MMP-9的表達進行檢測，結果顯示該模型組織中有MMP-2、MMP-9的表達，而未接種MV3黑素瘤細胞的DED組織中無MMP-2、MMP-9的表達，推測MV3黑素瘤細胞在DED侵襲生長過程中分泌MMP-2和MMP-9，降解基底膜后沿破損及基質空隙浸潤到DED。陳建立等[38]選擇惡性黑素瘤30例、黑素細胞痣30例及正常皮膚組織15例，采用免疫組化鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結法分別檢測皮損中乙酰肝素酶、MMP-2和TIMP-2的表達，研究結果顯示與黑素細胞痣和正常皮膚相比，惡性黑素瘤皮損表達乙酰肝素酶，MMP-2和TIMP-2的陽性率顯著升高，提示乙酰肝素酶、MMP-2和TIMP-2的高表達可能在惡性黑素瘤發(fā)生、發(fā)展過程中起著一定作用。

4 小結

近年來，MMP-2的結構和功能得到了廣泛的研究，許多研究結果表明MMP-2在多種皮膚病的病理進程中發(fā)揮著關鍵作用。對MMP-2的深入研究，有助于我們對相關皮膚病發(fā)生的分子機制更進一步了解，為預后判斷提供有價值的分子生物學指標，為臨床制定合理有效的綜合治療方案提供可靠的理論依據(jù)。

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[收到日期]2014-05-05 [修回日期]2014-06-03

編輯/李陽利