盛杰　張福琴　楊萍

A型肉毒毒素（Botulinum toxin A，BTX-A）又稱肉毒桿菌內(nèi)毒素，是由致命的肉毒桿菌在繁殖過程中分泌的毒性蛋白質(zhì)，它能破壞生物的神經(jīng)系統(tǒng)，使人出現(xiàn)頭暈、呼吸困難、肌肉乏力等癥狀。7型BTX中，A型毒力最強(qiáng)且最穩(wěn)定，最早被Carruthers等用于實(shí)驗(yàn)研究及臨床治療[1-3]。近年在醫(yī)學(xué)美容、泌尿科、神經(jīng)內(nèi)科、眼科等領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用，同時也暴露出了一些用藥安全方面的漏洞，希望引起廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視。

1 肉毒毒素用于醫(yī)學(xué)美容（見表1）及常見不良反應(yīng)

1.1 肉毒毒素A在醫(yī)學(xué)美容中的應(yīng)用效果：A型肉毒毒素注射除皺具有損傷小、無創(chuàng)傷、見效快、不影響工作等特點(diǎn)，和傳統(tǒng)的化學(xué)剝皮、拉皮、膠原注射、脂肪充填或小切口除皺等方式相比，它只需將微量的肉毒毒素注射進(jìn)前額或眉間、眼角的肌肉即可，整個過程僅幾分鐘，且基本無痛苦，是目前去除動力性皺紋最好的方法，尤其治療面部上1/3皺紋效果最佳，額紋、眉間紋、魚尾紋、鼻背部皺紋等都可以通過注射肉毒毒素來消除，以達(dá)到面部微整形的目的。王建等[4]對184例做面部除皺治療的患者根據(jù)皺紋分布情況實(shí)施局部注射A型肉毒毒素，結(jié)果顯示魚尾紋組治療有效率為94.5%，眉間紋組為 88.7%，額紋組為95.2%，混合組為76.5%，四組的滿意度分別為 94.4%、92.5%、92.9%、88.2%。陳文理[5]根據(jù)面部老化和毛孔粗大患者特定部位，給予注射適當(dāng)劑量的肉毒毒素A，面部特定部位皺紋消失或減輕，粗大毛孔收縮或改善，對于為改善鼻翼兩側(cè)粗大的毛孔，于鼻翼兩側(cè)真皮層內(nèi)注射注射適當(dāng)劑量的肉毒毒素A，鼻翼兩側(cè)毛孔明顯變小、緊致，治療效果較明顯。張敬東等[6]采用低劑量注射肉毒毒素A治療額橫紋可取得與高劑量注射基本相同的效果，避免出現(xiàn)額部僵硬外觀，使患者治療后的滿意度增加。秦翰[7]對30例求美者的60側(cè)眉及上瞼外側(cè)經(jīng)1次或2次注射A型肉毒毒素后，皮膚松垂情況得到了明顯改善，方法簡單，滿足了求美者的治療需求。對于小腿肌肉輪廓明顯、腓腸肌肥大的求美者，姚恒等[8]通過手術(shù)與肉毒毒素注射兩種小腿縮容術(shù)比較，行脛神經(jīng)腓腸肌內(nèi)側(cè)頭肌支切斷術(shù)者術(shù)后6個月小腿最大周徑縮小比10.73%，曲線變?nèi)岷停瑧?yīng)用A型肉毒毒素注射治療者，術(shù)后3個月小腿最大周徑縮小比例4.58%，術(shù)后6個月復(fù)發(fā)，術(shù)后12個月縮容效果基本完全消失。由此可見，神經(jīng)切斷者小腿縮容和外形改善效果優(yōu)良持久，優(yōu)于行A型肉毒毒素注射，但容易發(fā)生并發(fā)癥，手術(shù)技術(shù)要求較高。

1.2 A型肉毒毒素美容治療的常見不良反應(yīng)：A 型肉毒毒素對動態(tài)皺紋顯效率100%，靜態(tài)皺紋顯效率94.2%，肌肉麻痹持續(xù)時間8～12個月，平均10個月。肉毒毒素在長時間的臨床應(yīng)用中并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)報(bào)道，是一種比較安全的藥物。副作用都是暫時的，常發(fā)生在治療后3～5天，2～4周后逐漸消退。張亞靜報(bào)道[9]A型肉毒毒素治療面部動靜態(tài)皺紋不良反應(yīng)有頭痛頭暈1例，局部水腫、青紫 3例，癥狀 3～5日消失，無全身不良反應(yīng)。張林等[10]觀察168例面部除皺患者，有37例出現(xiàn)局部不良反應(yīng)，均為注射當(dāng)天出現(xiàn)，其中注射部位疼痛、麻木2～3h后即消失，瘀青2例患者，5天后恢復(fù)，有1例額紋注射患者1周仍有輕微瘀斑，給予紅外線理療3天后瘀斑消失。郭云等[11]研究表明注射肉毒毒素初期會感到表情僵硬，微笑不自然等不適癥狀，約1周可恢復(fù)正常。肉毒毒素除皺也有局限性，比如注射一針肉毒毒素，維持除皺效果通常在4～8個月左右，要想長期有效，每年需注射3～4次。有些患者會出現(xiàn)發(fā)燒、乏力、食欲欠佳等毒、副作用，嚴(yán)重者還會出現(xiàn)復(fù)視、吞咽及呼吸困難等。孫瑛等[12]建議注射肉毒毒素前應(yīng)注意術(shù)前適應(yīng)證的嚴(yán)格選擇及充分良好溝通、使用正規(guī)合法的肉毒毒素制品、注射部位與劑量的巧妙結(jié)合及注射后及時采取有效的補(bǔ)救措施，可大大降低注射后表情異常的發(fā)生。

2 聯(lián)合A型肉毒毒素的醫(yī)學(xué)美容

肉毒毒素由于它的協(xié)同作用，作為一種輔助劑還可以廣泛地用于各種非手術(shù)治療過程。王濤等[13]對78例患者面部皺紋在注射A型肉毒毒素1周后配合應(yīng)用除皺肽（主要成分為rh-bFGF，人堿性成纖維細(xì)胞生長因子）皺紋皮內(nèi)注射，每周2次，4次為1個療程。術(shù)后隨訪2年效果滿意，有效率達(dá)98%，比單純使用A型肉毒毒素效果延長4～6個月，因此應(yīng)用基因除皺肽聯(lián)合A型肉毒毒素在治療面部皺紋方面具有疊加、效果增強(qiáng)作用，維持時間明顯延長，臨床效果良好。李秋濤[14]選擇120例面部自然老化并光老化的患者，給予富含血小板血漿2ml全面部真皮淺層分點(diǎn)式注射，對于前額、眼周及眉間的動態(tài)性皺紋給予A型肉毒毒素每點(diǎn)2～3U，總量不超過50U的肌肉注射，面部皮膚整體改善有效率（不包括毛細(xì)血管擴(kuò)張癥狀）患者評價(jià)為83.3%，醫(yī)生評價(jià)為88.7%。富含血小板血漿聯(lián)合A型肉毒毒素治療面部老化療效確切，有較高的滿意率。胡洋紅等[15]采用注射用A型肉毒毒素聯(lián)合眼袋整形術(shù)較單純眼袋整形術(shù)在治療眼周皮膚松弛時使魚尾紋及眼袋減輕程度更明顯，皮膚光澤增強(qiáng)程度高，術(shù)后滿意度高，顯著改善了眼周皮膚狀況，有顯著的臨床意義[15]。李蕓等[16-17]采用A型肉毒毒素咬肌內(nèi)注射聯(lián)合頰脂肪墊切除進(jìn)行面部輪廓塑形，具有操作簡單、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、安全有效等特點(diǎn)，對于胖圓臉該方法比單一的治療方法效果更好、更穩(wěn)定。肉毒毒素注射后1個月即可觀察到咬肌萎縮和臉型改變，受術(shù)者在用力咀嚼時感覺咀嚼力下降，該癥狀1～2個月自行消失，3個月瘦臉效果最明顯，效果維持1年以上，建議間隔6個月注射1次，3次為1個療程，效果更加穩(wěn)定。

3 安全用藥存在的問題與對策

3.1 A型肉毒素用于醫(yī)學(xué)美容在目前屬超說明書用藥，A型肉毒素說明書中并未涉及醫(yī)學(xué)美容項(xiàng)目，開展相關(guān)醫(yī)學(xué)美容的臨床研究單位應(yīng)經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)并報(bào)上級衛(wèi)生行政管理部門批準(zhǔn)方可組織實(shí)施，并應(yīng)與受試者或醫(yī)學(xué)美容者簽訂知情同意書以免發(fā)生醫(yī)療糾紛時難以應(yīng)對。鑒于醫(yī)學(xué)美容項(xiàng)目已比較成熟，建議生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)醫(yī)學(xué)美容的臨床驗(yàn)證，組織相關(guān)醫(yī)療單位修訂說明書報(bào)國家食品藥品監(jiān)督管理局審批以便規(guī)范治療。

3.2 藥品規(guī)格不能滿足臨床需求： 從附表可以看出各類醫(yī)學(xué)美容的總劑量在10U～400U之間，現(xiàn)市場供應(yīng)僅有50和100U兩種規(guī)格，建議生產(chǎn)企業(yè)增加25U規(guī)格以方便醫(yī)生根據(jù)患者美容項(xiàng)目選擇用藥并便于用藥安全監(jiān)管。

3.3 A型肉毒毒素處方不符合國家規(guī)定：肉毒毒素用于除皺等醫(yī)學(xué)美容屬套餐醫(yī)囑，肉毒毒素一般不單獨(dú)處方、單獨(dú)收費(fèi)，不符合國家特殊藥品管理規(guī)定。國食藥監(jiān)辦[2008]405號“關(guān)于將A型肉毒毒素列入毒性藥品管理的通知 ”中規(guī)定醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)診療指南和規(guī)范及說明書開具處方，每次處方劑量不得超過兩日用量，處方按規(guī)定保存。建議醫(yī)生根據(jù)患者醫(yī)學(xué)美容項(xiàng)目計(jì)算劑量后單獨(dú)開具處方。

3.4 A型肉毒毒素的穩(wěn)定性影響療效：A型肉毒毒素屬于生物蛋白制品，在劇烈的震動過程中，容易造成生物蛋白的變性失去其本身藥物活性而降低治療效果，因此在稀釋時和稀釋后應(yīng)盡量避免劇烈振蕩或搖動。A型肉毒毒素用于除皺等醫(yī)學(xué)美容多為多劑量給藥，不可避免會出現(xiàn)余液保存和廢棄的問題。目前未見文獻(xiàn)報(bào)道肉毒毒素稀釋及溶液冷凍后復(fù)溶的穩(wěn)定性研究，建議現(xiàn)配現(xiàn)用并標(biāo)注配制日期和有效期，不推薦冷凍后復(fù)溶用于臨床。文獻(xiàn)[7]報(bào)道稀釋后的肉毒毒素應(yīng)在4～6h內(nèi)用完，稀釋液放置 12h其活性降低 44%，放置1～2周后70%失活。

3.5 A型肉毒毒素的余液處理不符合國家規(guī)定：廢棄余液應(yīng)在2人現(xiàn)場監(jiān)督下、在專用容器中煮沸10min致滅活后倒入下水道，以免藥品流失導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)、毒害案件或污染排污管道導(dǎo)致毒物污染事件[18]。

3.6 加強(qiáng)用藥前后的安全管理：用藥劑量不合理或敏感體質(zhì)患者會出現(xiàn)不良反應(yīng)甚至中毒，用藥前后應(yīng)詳細(xì)告知可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)以免患者驚慌并交待注意事項(xiàng)，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)及時到醫(yī)院診治，建議醫(yī)療單位儲備抗肉毒毒素以備中毒患者得到及時救治[19]。

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[收稿日期]2014-05-06 [修回日期]2014-06-23

編輯/李陽利