冼文彪 史新沖 張祥松 江璐璐 劉妍梅 鄭一帆 唐剛?cè)A 裴中 黎錦如 劉焯霖 陳玲

[11C]CFT腦多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體PET顯像對(duì)帕金森病診斷和嚴(yán)重程度評(píng)估的應(yīng)用☆

冼文彪*史新沖△張祥松△江璐璐*劉妍梅*鄭一帆*唐剛?cè)A△裴中*黎錦如*劉焯霖*陳玲*

目的探討[11C]CFT腦多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopamine transporer,DAT)正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography,PET)在帕金森病(Parkinson disease，PD)診斷和病情嚴(yán)重度評(píng)估的應(yīng)用價(jià)值。方法對(duì)38例PD患者進(jìn)行[11C]CFT PET顯像，分析[11C]CFT PET和帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表第三部分（unified Parkinson disease rating scale partⅢ，UPDRSⅢ）評(píng)分的相關(guān)性。采用統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖（statistical parametric mapping,SPM）比較早、晚期PD患者DAT分布的差異。結(jié)果PD患者雙側(cè)紋狀體[11C]CFT攝取值顯著降低。紋狀體[11C]CFT攝取值與PD患者UPDRSⅢ、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)、步態(tài)評(píng)分均呈顯著負(fù)相關(guān)。早期PD患者紋狀體DAT分布呈雙側(cè)不對(duì)稱降低，起病對(duì)側(cè)殼核、尾狀核均顯著降低，起病同側(cè)以殼核外側(cè)部降低為主。晚期PD患者紋狀體DAT分布呈對(duì)雙側(cè)稱性顯著降低，與早期PD組相比，DAT逐漸發(fā)展至起病同側(cè)殼核和雙側(cè)尾狀核進(jìn)一步降低。結(jié)論[11C]CFT PET顯像是PD診斷、病情嚴(yán)重程度評(píng)估一個(gè)良好指標(biāo)。

帕金森病 正電子發(fā)射斷層顯像 多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體[11C]CFT

目前對(duì)帕金森病(Parkinson disease，PD)的診斷主要依據(jù)患者的癥狀、體征以及對(duì)左旋多巴制劑治療反應(yīng)等指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，但由于出現(xiàn)PD癥狀時(shí)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元脫失往往已經(jīng)達(dá)到50%～80%，因此對(duì)PD患者進(jìn)行早期診斷十分困難[1]。對(duì)PD病情嚴(yán)重程度的評(píng)估也缺乏一個(gè)可靠的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，目前最常采用相關(guān)量表進(jìn)行評(píng)估，但其結(jié)果容易受評(píng)估者主觀因素及患者服藥情況的影響。正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)借助分子成像技術(shù)，能夠活體顯像，在PD診斷和病情監(jiān)測(cè)方面發(fā)揮著日益重要的作用[2]。[11C]-甲基-2-β-甲基酯-3-β-(4-F-苯基)托烷([11C]-labeled 2-β-carbomethoxy-3-β-(4-fluorophenyl)tropane,[11C]CFT)PET顯像對(duì)腦多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopamine transporer，DAT)的檢測(cè)是早期診斷PD的一種重要技術(shù)[3]，CFT示蹤劑高特異性地與多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopamine transporter,DAT）結(jié)合，同時(shí)與5-羥色胺、去甲腎上腺素受體結(jié)合率低，故CFT PET顯像受患者服藥因素的影響較少[3]，廣泛應(yīng)用于PD的臨床研究。本研究采用[11C]CFT PET顯像對(duì)不同病情程度的PD患者進(jìn)行研究，探討其在PD臨床診斷和病情嚴(yán)重評(píng)估的應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象搜集2009年10月至2013年10月在我院PET中心進(jìn)行腦[11C]CFT PET顯像的PD患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性帕金森病，符合2006年我國(guó)帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非原發(fā)性帕金森??；②合并腦卒中、頭顱外傷及顱腦手術(shù)等腦部疾病。共納入PD患者38例，其中男20例，女18例，平均年齡為（56.2±10.2）歲，平均病程為（7.0±5.4）年。根據(jù)Hoehn&Yahr（H&Y）分級(jí)評(píng)分進(jìn)一步將PD患者分成嚴(yán)重程度不同的兩組[5]：H&Y評(píng)分1～2的17例患者納入為早期PD組，H&Y評(píng)分3～5的21例患者納入為晚期PD組。同時(shí)選取年齡匹配的健康受試者9名作為正常對(duì)照組，其中男5例，女4例,平均年齡(60.1±11.7)歲。PD患者和正常對(duì)照組年齡分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2.1 臨床資料收集 采用帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表（unified Parkinson disease rating scale，UPDRS）中第三部分的運(yùn)動(dòng)評(píng)分（UPDRSⅢ）和H&Y分級(jí)評(píng)分對(duì)納入研究的帕金森病患者進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分均在未服藥狀態(tài)下（停用抗帕金森藥物至少12 h）進(jìn)行，該兩項(xiàng)評(píng)分分值越大提示癥狀越嚴(yán)重。

1.2.2 PET掃描 [11C]CFT示蹤劑按照本中心報(bào)道的自動(dòng)化控制方法進(jìn)行合成[3]：以[11C]C02為原料（比利時(shí)IBA公司Cyclone10/5回旋加速器生產(chǎn))，與氫化鋁鋰(lithiumaluminumhydride,LiAlH)生成鹽，經(jīng)水解再與碘化氫(hydrogen iodide,HI)反應(yīng)生成[11C] CH3I，經(jīng)過(guò)Ag-Triflate/C轉(zhuǎn)化柱生成Triflate-[11C] CH3，最后與前體nor-β-CFT進(jìn)行甲基化反應(yīng)合成[11C]CFT，用無(wú)水乙醇洗脫，經(jīng)無(wú)菌濾膜過(guò)濾后備用。高效液相色譜法(high performance liquid chromatography，HPLC)測(cè)定其放化純度＞95%。

所有PD患者PET檢查前停用抗帕金森藥物至少12 h[6]。顯像設(shè)備為飛利浦Gemini GXL 16型PET/CT掃描儀，掃描時(shí)采用專用的頭部掃描程序進(jìn)行，首先進(jìn)行腦部診斷劑量CT掃描（120 kV，250 mAs），用于PET圖像的衰減矯正和融合定位。受檢者注射[11C]CFT(平均185-370 MBq)后進(jìn)行PET顯像，PET掃描以3D模式進(jìn)行，掃描視野（field of view,FOV）為180 mm，于靜脈注射顯像劑后1 h進(jìn)行采集，采集時(shí)間為25～30 min，最后利用3D RAMLA重建算法進(jìn)行圖像重建，得到分辨率為2 mm×2 mm×2 mm的腦部PET圖像。采用半定量分析的方式對(duì)紋狀體[11C]CFT攝取指數(shù)進(jìn)行分析。感興趣區(qū)（regions of interest,ROIs）的勾勒在PET工作站的融合圖像上進(jìn)行，首先在CT圖像上選擇3層紋狀體顯示最為清晰的層面，在每個(gè)層面上勾勒出雙側(cè)殼核和尾狀核，并分別計(jì)算出左、右側(cè)殼核和尾狀核的放射性平均計(jì)數(shù)。考慮到小腦(cerebellum,CB)內(nèi)無(wú)DAT分布，本研究選用小腦作為參考區(qū)域，選取小腦的3個(gè)連續(xù)層面，在每個(gè)層面上放置半徑為20 mm的感興趣區(qū)，并計(jì)算其平均放射性計(jì)數(shù)。以尾狀核、殼核3層ROI的平均值進(jìn)一步計(jì)算(ROI-CB)/CB比值獲得這些區(qū)域的CFT特異性放射性攝取值，以此反映這些區(qū)域DAT的數(shù)量和功能。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖分析(statistical parametric mapping,SPM) 應(yīng)用SPM8分析軟件(Well come Depar tment ofCognitive Neurology,London,UK.)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。首先以小腦區(qū)域ROI的平均放射性計(jì)數(shù)值生成容積比值圖像（全腦/小腦），用12參數(shù)的線性仿射變換和非線性迭代法，將生成的每個(gè)比值圖像對(duì)應(yīng)到標(biāo)準(zhǔn)Talairach腦空間坐標(biāo)上；然后用6 mm×6 mm×6 mm的高斯算子進(jìn)行平滑，以去除圖像中的高頻噪聲；最終獲得矩陣大小為79×95× 69，像素為2 mm×2 mm×2 mm的腦三維數(shù)據(jù)。然后利用單因子方差分析模型分別對(duì)早、晚期PD組以及對(duì)照組進(jìn)行組間分析（統(tǒng)計(jì)學(xué)差異水準(zhǔn)為P＜0.01），檢驗(yàn)結(jié)果利用MRIcro軟件(Version1.40)按蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)的腦圖譜(MNI; http://www.bic.mni.mcgill.ca)進(jìn)行處理，疊加在標(biāo)準(zhǔn)腦MRI T1加權(quán)圖像上。為增加數(shù)據(jù)的可比性及減少統(tǒng)計(jì)誤差，我們研究將PD患者臨床癥狀起?。ㄖw）對(duì)側(cè)腦區(qū)定義在標(biāo)準(zhǔn)頭顱MRI模板的左側(cè)，起?。ㄖw）同側(cè)腦區(qū)定義在標(biāo)準(zhǔn)頭顱MRI模板的右側(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS13.0版統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，將相應(yīng)腦區(qū)對(duì)[11C]CFT的特異性放射性攝取值與患者的臨床癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分進(jìn)行Pearson相關(guān)分析,如果存在顯著相關(guān)性，則進(jìn)一步計(jì)算出相關(guān)系數(shù)r。兩組均數(shù)之間比較采用t檢驗(yàn)；多組間均數(shù)比較先進(jìn)行方差分析，再采用SNK法（即q檢驗(yàn)法）進(jìn)行兩組之間比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

38例PD患者平均H&Y分級(jí)評(píng)分（藥物關(guān)期）為（2.6±1.0），UPDRSⅢ運(yùn)動(dòng)評(píng)分（藥物關(guān)期）為（40.6±18.9）分，其中震顫評(píng)分為（4.8±4.3）分，強(qiáng)直評(píng)分為（8.6±4.6）分，運(yùn)動(dòng)遲緩評(píng)分為（15.6±5.7）分，姿勢(shì)評(píng)分（3.0±1.9）分，步態(tài)評(píng)分（1.7±0.9）分。

PD患者殼核、尾狀核[11C]CFT攝取值較正常對(duì)照組顯著減低（見(jiàn)表1）。PD患者殼核、尾狀核平均[11C]CFT攝取平均值分別為降低至正常對(duì)照組的53.7%、68.2%。PD患者的殼核、尾狀核[11C]CFT攝取值同時(shí)存在以下特點(diǎn)：晚期患者比早期患者顯著降低，起病對(duì)側(cè)腦區(qū)比起病同側(cè)腦區(qū)顯著降低。其中5例PD患者僅表現(xiàn)為單側(cè)肢體癥狀，對(duì)側(cè)肢體無(wú)運(yùn)動(dòng)癥狀。該5例患者起病對(duì)側(cè)殼核、尾狀核[11C]CFT攝取值分別為：（1.91±0.28）（降低至正常組57.0%），（2.32±0.23）（降低至正常組83.8%）；起病同側(cè)(“健”側(cè)腦區(qū))殼核、尾狀核[11C]CFT攝取值分別為：（2.38±0.43）（降低至正常組71.0%），（2.64± 0.21）（降低至正常組95.3%）。PD組殼核/尾狀核[11C]CFT攝取值相對(duì)比（殼/尾比值）較正常對(duì)照組顯著減低；殼/尾比值在PD組起病對(duì)側(cè)與起病同側(cè)之間，以及不同病情分期之間沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見(jiàn)表1）。殼核、尾狀核[11C]CFT攝取值與年齡、病程、H&Y分級(jí)均存在顯著負(fù)相關(guān)性，也與UPDRSⅢ運(yùn)動(dòng)評(píng)分以及強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)、步態(tài)等運(yùn)動(dòng)亞評(píng)分存在顯著負(fù)相關(guān)。紋狀體[11C]CFT攝取值與震顫評(píng)分無(wú)顯著相關(guān)性（見(jiàn)表2）。

表1 PD患者和正常對(duì)照組紋狀體[11C]CFT攝取值

SPM分析提示，早期PD組與正常對(duì)照組相比，雙側(cè)紋狀體[11C]CFT攝取較正常對(duì)照組顯著減低（兩側(cè)呈不對(duì)稱性），起病對(duì)側(cè)殼核、尾狀核均顯著減低，起病同側(cè)以殼核外側(cè)部減低為主（P＜0.01)（圖1-A)。晚期PD組與正常對(duì)照組相比表現(xiàn)為雙側(cè)殼核、尾狀核[11C]CFT攝取呈對(duì)稱性顯著減少（P＜0.01)（圖1-B)。晚期PD組與早期PD組比較,晚期PD組表現(xiàn)為起病對(duì)側(cè)殼核和雙側(cè)尾狀核[11C]CFT攝取值較早期PD組進(jìn)一步減低(P＜0.01)為主（圖1-C)。

3 討論

目前，PD的診斷和病情評(píng)估主要依靠醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，尚缺乏良好的生物學(xué)指標(biāo)。然而，大多數(shù)PD患者早期臨床癥狀不典型，很難在早期確診，從而導(dǎo)致不少患者誤診以及錯(cuò)失治療時(shí)機(jī)。我們?cè)缙诓捎肧PECT研究表明DAT顯像可作為早期PD診斷的敏感指標(biāo)[7]。PET顯像借助分子成像的特點(diǎn)，能夠在活體內(nèi)對(duì)與疾病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，相比于SPECT顯像，PET顯像具有更高的空間分辨率和圖像質(zhì)量，在PD的臨床應(yīng)用越來(lái)越得到重視。

本研究采用[11C]CFT PET顯像發(fā)現(xiàn)PD患者殼核、尾狀核DAT減少至正常對(duì)照組的53.7%、68.2%，與國(guó)外DAT PET顯像研究文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果大致相仿[9-10]，其中部分差異可能與病例選擇、DAT顯像示蹤劑及圖像后處理不同有關(guān)。我們同時(shí)對(duì)5例單側(cè)癥狀患者分析發(fā)現(xiàn)，不僅起病對(duì)側(cè)紋狀體[11C]CFT攝取值顯著低于正常對(duì)照組，而且起病同側(cè)(“健”側(cè)腦區(qū))紋狀體[11C]CFT攝取值也顯著低于正常對(duì)照組，提示[11C]CFT PET能發(fā)現(xiàn)PD臨床癥狀前期紋狀體DAT變化，可作為PD早期診斷的靈敏指標(biāo)。我們研究也發(fā)現(xiàn)PD組殼核/尾狀核攝取值相對(duì)比較正常對(duì)照組顯著降低，在不同疾病分期殼核DAT攝取值均比尾狀核下降更明顯，Nurmi E等[10]應(yīng)用[18F]CFT PET研究結(jié)果也顯示PD患者殼核DAT下降較尾狀核明顯，而帕金森疊加綜合征患者研究報(bào)道卻是尾狀核DAT下降比殼核明顯[11-12]。因此，殼核/尾狀核DAT攝取值之比下降可能是PD與其他帕金森疊加綜合征鑒別的指標(biāo)之一。

表2 紋狀體[11C]CFT攝取值與臨床評(píng)分的相關(guān)性分析

圖1 不同組別[11C]CFT圖像SPM分析L：起病對(duì)側(cè)；R：起病同側(cè)圖A：（早期PD組與正常對(duì)照組比較）：早期PD組雙側(cè)紋狀體DAT不對(duì)稱性顯著減低，起病對(duì)側(cè)殼核、尾狀核均減低，起病同側(cè)以殼核外側(cè)部減低為主；圖B：（晚期PD組與正常對(duì)照組比較）：晚期PD組雙側(cè)紋狀體DAT呈對(duì)稱性顯著減低；圖C：（晚期PD組與早期PD組比較）：晚期PD組主要發(fā)展至起病同側(cè)殼核和雙側(cè)尾狀核DAT進(jìn)一步減低

我們進(jìn)一步采用SPM技術(shù)對(duì)[11C]CFT PET圖像分析提示，早期PD患者較正常對(duì)照組主要表現(xiàn)為以早期PD組雙側(cè)紋狀體DAT較正常對(duì)照組顯著減低，呈不對(duì)稱性。起病對(duì)側(cè)殼核、尾狀核均顯著減低，起病同側(cè)以殼核外側(cè)部減低為主。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)晚期與早期PD患者相比逐漸發(fā)展至起病同側(cè)殼核及雙側(cè)尾狀核[11C]CFT進(jìn)一步減少，因此PD患者DAT的減少特點(diǎn)為雙側(cè)不對(duì)稱，最早開(kāi)始減少部位從腦部外側(cè)的殼核，逐漸發(fā)展至靠近腦部中線的尾狀核。

尾狀核、殼核DAT攝取值與年齡呈明顯的線性負(fù)相關(guān)關(guān)系，這表明紋狀體的DAT多巴胺代謝水平隨年齡增長(zhǎng)逐漸降低，這與Troiano等[13]的研究一致。動(dòng)物研究表明，DAT與神經(jīng)突觸多巴胺遞質(zhì)水平[14]以及黑質(zhì)殘存多巴胺能神經(jīng)元[15]顯著相關(guān)，能準(zhǔn)確地反映黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的功能完整性，可以作為PD早期診斷的一個(gè)良好標(biāo)尺[16]。本研究[11C]CFT PET顯像均在患者未服藥12 h后進(jìn)行，在藥物洗脫期后更能準(zhǔn)確地反映實(shí)際的疾病嚴(yán)重程度。研究結(jié)果顯示尾狀核、殼核DAT攝取值與患者病程、H&Y分級(jí)和UPDRSⅢ評(píng)分均存在密切的負(fù)相關(guān)性，與強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)、步態(tài)的評(píng)分也存在良好的負(fù)相關(guān)性。因此DAT PET顯像可以作為追蹤PD病情進(jìn)展及評(píng)估各種治療手段療效的一個(gè)指標(biāo)。本研究提示紋狀體DAT攝取值與震顫無(wú)顯著相關(guān)性，我們臨床也發(fā)現(xiàn)許多嚴(yán)重的帕金森病患者震顫不明顯甚至沒(méi)有震顫，故震顫與病情嚴(yán)重程度不存在明顯的相關(guān)性。

我們的PET研究發(fā)現(xiàn)腦部紋狀體DAT攝取值和運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分以及H&Y分級(jí)評(píng)分存在明顯的負(fù)相關(guān)性。[11C]CFT DAT PET顯像不僅有助于PD早期的臨床診斷，對(duì)PD患者病情嚴(yán)重程度的評(píng)估也有重要的作用。因此，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體PET顯像不但可以作為PD診斷的敏感指標(biāo)，而且可以運(yùn)用于評(píng)估患者的病情嚴(yán)重程度以及監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展。

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Application of[11C]CFT dopamine transporter PET imaging in the diagnosis and severity assessment of Parkinson disease.

XIAN Wenbiao,SHI Xinchong,ZHANG Xiangsong,JIANG Lulu,LIU Yanmei,ZHENG Yifan,TANG Ganghua,PEI Zhong,LI Jinru,LIU Zhuolin，CHEN Ling.Department of Neurology,National Key Clinical Department, National Key Discipline,Guangdong key laboratory for diagnosis and treatment of major neurological diseases,The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University,58 Zhongshan RoadⅡ,Guangzhou 510080.Tel：020-87332200-8253.

ObjectiveTo investigate the clinical value of[11C]CFT PET in the diagnosis and severity assessment of Parkinson disease(PD).MethodsThirty-eight patients with PD at various Hoehn&Yahr(H&Y)stages were included and underwent a[11C]CFT PET scan.The correlation between[11C]CFT uptake and unified Parkinson disease rating scale part III(UPDRS III)of PD patients was evaluated by calculating Pearson’s regression coefficient.Statistical parametric mapping(SPM)analysis was performed to compare the difference of dopamine transporter(DAT)distribution between early and advanced PD patients.ResultsThere was a significant reduction of[11C]CFT uptake in the bilateralstriatumof PD patients.There was a significant negative correlation between clinical scores of UPDRS III,rigidity,bradykinesia,posture,gait and[11C]CFT uptake in the striatum.The SPManalysis revealed a significant and asymmetric decrease of[11C] CFT uptake in the striatum,predominantly on the putamen and caudate nucleus contralateralto the onset limb,in the posterior area of ipsilateralputamen in early PD(H&Y 1-2)patients compared with the normal controls.There was a significant symmetric decrease of[11C]CFT uptake in both putamen and caudate nucleus in advanced PD(H&Y 3-5)patients,compared with normal controls.Compared with early PD patients,the reduction of DAT was more severe in bilateral caudate nucleus and the ipsilateral putamen in the advanced PD patients.Conclusions[11C]CFT PET is a sensitive biomarker in the diagnosis and assessment of disease severity of PD patients.

Parkinson's disease Positron emission tomography Dopamine transporter[11C]CFT

R742.5

A

2014-02-13）

（責(zé)任編輯：李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.08.006

☆廣東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：10151008901000187)；廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：2006B36004021,2006B60501023,2010B080701107)

*中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科，教育部國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科，衛(wèi)生部國(guó)家臨床重點(diǎn)專科，廣東省重大神經(jīng)疾病診治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

△中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科