鄧遠(yuǎn)飛 羅筱 曾文雙 陳文鑫 陳德杰 王成林 黃嶸

帕金森病認(rèn)知障礙彌散張量成像初步研究

鄧遠(yuǎn)飛*羅筱*曾文雙*陳文鑫△陳德杰*王成林**黃嶸**

目的探討帕金森病（Parkinson disease，PD）認(rèn)知障礙的特征及其與腦組織感興趣區(qū)微觀結(jié)構(gòu)改變的關(guān)系。方法對PD單側(cè)癥狀組10例、PD雙側(cè)癥狀組20例和20例對照組行前瞻性研究，進(jìn)行MOCA量表和DTI檢查，測定MoCA量表得分和感興趣區(qū)的FA值，行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果PD單側(cè)癥狀組MoCA量表得分較對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，黑質(zhì)中間部（0.363±0.036，0.371±0.035）及尾部（0.454±0.028，0.464±0.039）的雙側(cè)FA值均較對照組雙側(cè)平均值（0.384±0.033，0.481±0.042）下降，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。PD雙側(cè)癥狀組MoCA量表總分、視空間與執(zhí)行功能、注意力得分（19.500±3.967，2.200±1.361，3.950±0.999）較對照組（26.000±2.449，5.450± 0.686，4.250±0.851）下降，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；黑質(zhì)各部分、額葉白質(zhì)、扣帶回的FA值（0.382±0.031，0.353±0.030，0.433±0.043，0.322±0.049，0.515±0.063）較對照組（0.440±0.047，0.384±0.033，0.481±0.042，0.371± 0.027,0.553±0.021）下降，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。30例PD患者M(jìn)oCA量表總分與黑質(zhì)中間部及尾部、額葉白質(zhì)、扣帶回的FA值呈正相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論P(yáng)D認(rèn)知障礙以視空間與執(zhí)行能力、注意力障礙為主，嚴(yán)重程度與黑質(zhì)中間部、黑質(zhì)尾部、額葉白質(zhì)、扣帶回微觀結(jié)構(gòu)病變程度呈正相關(guān)。

帕金森病 認(rèn)知障礙 彌散張量成像 MoCA量表

伴隨社會(huì)老齡化進(jìn)一步發(fā)展，帕金森?。≒arkinson disease，PD）的患病人數(shù)逐漸增長。PD認(rèn)知障礙可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，加重家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)，因此近年來PD認(rèn)知障礙越來越受到人們重視。彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一種可以反映腦白質(zhì)和灰質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)變化的磁共振新技術(shù)[1]。本研究比較PD患者和對照組蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment,MoCA）得分和DTI中腦組織感興趣區(qū)（region of interest,ROI）的各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy,FA）的差異，探討PD患者認(rèn)知障礙的特征及其與腦組織微觀結(jié)構(gòu)改變的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2009年12月至2013年3月期間到北京大學(xué)深圳醫(yī)院干部病房和神經(jīng)內(nèi)科診治的30例PD患者作為研究組進(jìn)行前瞻性研究，均符合2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙及帕金森病學(xué)組制定的帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。PD組病程0.5～16年，平均病程（4.67±4.04）年，年齡50～85歲，平均年齡（68.33±9.94）歲。按修訂的Hoehn和Yahr分期，1～1.5期10例作為PD單側(cè)癥狀組，2～5期20例作為PD雙側(cè)癥狀組。另外匹配來自干部病房和神經(jīng)內(nèi)科的20例對照組，均為非PD患者且無精神疾病及相關(guān)藥物使用史。年齡50～82歲，平均年齡（67.30±8.49）歲。PD組及對照組均已排除合并有嚴(yán)重的心、肝、腎等內(nèi)科疾?。ㄒ姳?）。

1.2 檢查方法本研究采用MoCA量表作為評估研究對象認(rèn)知功能的量表工具。本量表總分30分，如果受試者受教育年限少于或等于12年者，在測試結(jié)果上加1分，校正文化程度的偏倚，得分越高認(rèn)知功能越好，26分或以上為正常，測試時(shí)間約10 min。用修訂Hoehn和Yahr分期評價(jià)PD患者疾病嚴(yán)重程度。調(diào)查過程患者及其家屬共同參與，量表評定一次性完成。本研究經(jīng)北京大學(xué)深圳醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并經(jīng)患者及家屬同意。

使用SIEMENS AVANTO 1.5T超導(dǎo)型磁共振成像系統(tǒng)，運(yùn)用十二通道頭部矩陣線圈。行常規(guī)T1WI、T2WI、FLAIR橫斷掃描。DTI為自旋回波-回波平面成像(spin echo-echo plane image，SE-EPI)進(jìn)行掃描，掃描參數(shù)為TR=2700 ms，TE=88 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，F(xiàn)OV=230 mm×186 mm，激勵(lì)4次，在20個(gè)方向上施加彌散敏感梯度，彌散加權(quán)系數(shù)(b值)為1000 s/mm2。

1.3 圖像后處理將DTI數(shù)據(jù)資料傳入SIEMENS公司提供的工作站，利用Neuro(3D)MR軟件對圖像進(jìn)行后處理，重建出彩色FA圖和表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient,ADC）圖，在各感興趣區(qū)顯示最清晰層面手動(dòng)繪畫ROI。黑質(zhì)可分為結(jié)構(gòu)和功能上都相差很大的腹側(cè)的黑質(zhì)網(wǎng)狀部和背側(cè)的黑質(zhì)致密部兩部分。根據(jù)文獻(xiàn)檢索，按照從黑質(zhì)腹側(cè)到背側(cè)的順序，將黑質(zhì)分為3個(gè)區(qū)：黑質(zhì)嘴部（rostral part of substantia nigra，SNr）、黑質(zhì)中間部（middle part of substantia nigra，SNm）、黑質(zhì)尾部（caudal part of substantia nigra，SNc），并用3個(gè)相同大小的圓，聯(lián)合彩色FA圖避免錐體束和紅核的影響，以求更精確的測量黑質(zhì)的FA值[3]。由于TIWI圖、FA圖、ADC圖均為橫斷面圖像，扣帶回前部、后部顯示部位較小，故本課題選擇經(jīng)半卵圓中心橫斷面扣帶回中間部位設(shè)置ROI。本研究ROI設(shè)置在以下部位：SNr、SNm、SNc、額葉白質(zhì)（frontal white matter，F(xiàn)WM）、顳葉白質(zhì)（temporal white matter,TWM）、頂葉白質(zhì)（parietal white matter，PWM）、枕葉白質(zhì)(occipital white matter，OWM）、胼胝體膝部（genu of corpus callosum，CCg）和胼胝體壓部（spleniumof corpus callosum，CCs）、兩側(cè)扣帶回中間部(cingulated bundles，CLB)，除胼胝體膝部和胼胝體壓部取中央部外，其余各ROI區(qū)取雙側(cè)，左右基本對稱于中線結(jié)構(gòu)，設(shè)置黑質(zhì)及扣帶回ROI大小為（9±1）mm2，其余ROI體素大小為（38±2）mm2，然后分別測量各ROI區(qū)的FA值。所有ROI放置時(shí)遠(yuǎn)離腦脊液，減少腦脊液的影響，因腦脊液趨近于水，F(xiàn)A值明顯低小。ROI的放置由兩位神經(jīng)影像學(xué)?？漆t(yī)師在不知臨床資料的情況下進(jìn)行（圖1）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各組之間MoCA量表各認(rèn)知領(lǐng)域得分和總分行方差分析，數(shù)據(jù)以（±s）表示。獲得各組ROI的FA值，PD單側(cè)癥狀組雙側(cè)對稱的ROI區(qū)分為癥狀對側(cè)及癥狀同側(cè)分別取值，PD雙側(cè)癥狀組及對照組雙側(cè)對稱ROI區(qū)取平均值，各組之間行方差分析，數(shù)據(jù)以（±s）表示。將PD組各ROI的FA值分別與MoCA量表總分行spearman秩和相關(guān)分析，雙側(cè)對稱ROI均取平均值，分析各ROI的FA值與MOCA量表總分的相關(guān)性。設(shè)α=0.05，顯著性檢驗(yàn)為雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料各組在性別、年齡、文化程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05（表1）。

2.2 MoCA量表評估認(rèn)知功能（見表2）PD單側(cè)癥狀組與正常對照組比較，P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 各興趣區(qū)FA值比較PD單側(cè)癥狀組癥狀對側(cè)和癥狀同側(cè)比較，P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表3）。

圖1 圖像后處理A：經(jīng)中腦黑質(zhì)橫斷面，設(shè)置SNr、SNm、SNc、TWM；B：經(jīng)基底核橫斷面，設(shè)置FWM、CCg、CCs；C：經(jīng)視放射橫斷面，設(shè)置OWM；D：經(jīng)頂枕溝橫斷面，在中央溝后方頂枕溝前方設(shè)置PWM；E：經(jīng)半卵圓中心橫斷面，在扣帶回中間部設(shè)置CLB

2.4 FA值與MoCA量表得分相關(guān)性分析本研究發(fā)現(xiàn)PD單側(cè)癥狀組及PD雙側(cè)癥狀組中均有部分患者M(jìn)OCA評分低于正常值，且PD單側(cè)癥狀組癥狀對側(cè)和癥狀同側(cè)各ROI的FA值比較，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故將兩組合為一組，各ROI左右對稱者FA值均取平均值，分別單獨(dú)與MoCA量表得分行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)30例PD患者的MoCA量表總分與黑質(zhì)中間部、黑質(zhì)尾部、額葉白質(zhì)、扣帶回的FA值呈正相關(guān)（r=0.430,r=0.569，r=0.534，r=0.480,P＜0.05）。

表1 一般情況

3 討論

結(jié)合MoCA量表分析PD患者認(rèn)知障礙特征：本文PD單側(cè)癥狀組MOCA量表總分稍低于正常低值26分，且低于對照組MoCA量表總分，雖未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，仍提示部分PD患者早期即可能存在認(rèn)知功能障礙，有研究[4]表明，輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）在PD患者的發(fā)生率為19%～38%，其中75%PD伴MCI患者10年內(nèi)可進(jìn)展為癡呆。PD雙側(cè)癥狀組MOCA量表總分低于正常低值26分，與對照組及PD單側(cè)癥狀組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明本組患者存在認(rèn)知障礙，結(jié)合MOCA量表，以視空間與執(zhí)行功能、注意力障礙為主。

DTI的原理及參數(shù)的含義：DTI是近年來發(fā)展起來的一種新的功能磁共振成像方法，利用人體內(nèi)水分子在不同方向上自由運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的信號成像，反映活體組織水分子彌散的信息，并能顯示白質(zhì)纖維束的走行及其相互之間的關(guān)系。當(dāng)組織中水分子在各個(gè)方向的彌散能力相同時(shí)，稱為各向同性。當(dāng)在不同方向的彌散能力不同時(shí)，則稱為各向異性。用來描述各向異性彌散特性的參數(shù)較多，目前最常用的量化指標(biāo)為FA值，指彌散張量的各向異性成分占整個(gè)彌散張量的比值，在完全各向同性的組織中，F(xiàn)A=0；在完全各向異性的組織中，F(xiàn)A=l。因FA值受神經(jīng)纖維微觀結(jié)構(gòu)（纖維髓鞘化的程度、髓鞘內(nèi)部結(jié)構(gòu)、神經(jīng)纖維的密度和直徑、神經(jīng)纖維排列）等因素影響，F(xiàn)A值改變可反映神經(jīng)纖維及髓鞘結(jié)構(gòu)的完整性及損傷情況。在DTI中，彌散最大的方向代表纖維束走行的主要方向。在彩色FA圖中，每個(gè)體素的3個(gè)矢量成分均被分配以紅(X軸)、綠(Y軸)、藍(lán)(Z軸)3種顏色，紅色、綠色和藍(lán)色分別代表左右、前后和頭尾方向走行的纖維束。本研究通過測定FA值反映ROI微觀結(jié)構(gòu)的改變。

表2 MoCA量表得分

表3 感興趣區(qū)FA值

PD患者各ROI的FA值改變及其意義：本研究中PD單側(cè)癥狀組SNm、SNc的FA值較對照組下降，PD雙側(cè)癥狀組SNr、SNm、SNc、FWM、CLB的FA值均較對照組下降。說明PD病程早期主要以黑質(zhì)致密部病變?yōu)橹鳎S著病程進(jìn)展，黑質(zhì)網(wǎng)狀部、額葉白質(zhì)、扣帶回亦受累。黑質(zhì)致密度由含有黑色素的多巴胺能多極大細(xì)胞組成，其合成的多巴胺通過黑質(zhì)-紋狀體纖維釋放到紋狀體，是紋狀體內(nèi)多巴胺的主要來源。PD病變以黑質(zhì)致密度部多巴胺能神經(jīng)元丟失、變性為主，導(dǎo)致紋狀體內(nèi)多巴胺含量顯著降低，膽堿能系統(tǒng)功能相對亢進(jìn)，從而產(chǎn)生肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等癥狀。黑質(zhì)FA值下降原因可能為多巴胺能神經(jīng)元丟失、神經(jīng)元軸突發(fā)出的神經(jīng)纖維數(shù)量減少，增生的膠質(zhì)細(xì)胞使原有的白質(zhì)纖維束排列和結(jié)構(gòu)紊亂，從而使局部組織的各向異性下降，F(xiàn)A值下降。且本研究中PD癥狀同側(cè)SNm、SNc的FA值已下降，提示PD患者在癥狀出現(xiàn)前就存在黑質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變，Yoshikawa等[5]甚至認(rèn)為在PD癥狀開始前黑質(zhì)-紋狀體投射系統(tǒng)已經(jīng)有超過一半的多巴胺能神經(jīng)元丟失。Du[6]等通過測量40例PD患者(其中15例早期PD患者)和28例對照組黑質(zhì)的FA值后，發(fā)現(xiàn)PD組尾部黑質(zhì)的FA值較對照組下降，黑質(zhì)尾部FA值下降可作為鑒別PD患者和正常人的指標(biāo)。由此我們可以推測，黑質(zhì)FA值下降或可作為PD非創(chuàng)傷性診斷的客觀指標(biāo)之一，對于臨床上懷疑是PD的患者，DTI可以作為輔助診斷的依據(jù)之一。

探討PD認(rèn)知障礙與ROI的關(guān)系：本研究中MoCA量表總分與SNm、SNc、FWM、CLB的FA值呈正相關(guān)。表明PD認(rèn)知障礙與黑質(zhì)、額葉白質(zhì)、扣帶回病變有關(guān)。目前比較肯定的是，PD認(rèn)知障礙的基礎(chǔ)是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性、缺失。而對于早期PD患者伴認(rèn)知功能障礙，應(yīng)與額葉-紋狀體環(huán)路的破壞有關(guān)，即額葉與基底節(jié)之間的皮質(zhì)-皮質(zhì)下多巴胺環(huán)路受損[7]。起源于背外側(cè)前額葉至尾狀核和蒼白球的環(huán)路和計(jì)劃、組織、問題解決等執(zhí)行功能相關(guān)，而紋狀體內(nèi)的多巴胺減少導(dǎo)致前額葉內(nèi)的多巴胺耗竭，引起PD患者執(zhí)行功能障礙。

中腦一邊緣系統(tǒng)—皮質(zhì)系統(tǒng)起源于中腦腹側(cè)被蓋區(qū)和黑質(zhì)致密部的多巴胺神經(jīng)元，多巴胺神經(jīng)纖維沿內(nèi)側(cè)前腦束上行，支配邊緣結(jié)構(gòu)(如杏仁核、海馬等、扣帶回和前額葉)等結(jié)構(gòu)。中腦一邊緣系統(tǒng)—皮質(zhì)系統(tǒng)多巴胺神經(jīng)通路參與了認(rèn)知、意識活動(dòng)等功能。PD患者黑質(zhì)致密度多巴胺能神經(jīng)元變性缺失導(dǎo)致該系統(tǒng)病變，引起邊緣系統(tǒng)多巴胺減少。邊緣系統(tǒng)中Papez環(huán)路即海馬環(huán)路：海馬旁回→海馬結(jié)構(gòu)→乳頭體→丘腦前核→扣帶回→海馬旁回，是一個(gè)與學(xué)習(xí)和記憶、情感等高級神經(jīng)活動(dòng)有關(guān)的循環(huán)往復(fù)的神經(jīng)傳導(dǎo)環(huán)路。目前認(rèn)為PD的記憶損害主要是集中在短時(shí)記憶和瞬時(shí)記憶部分[8]。在短時(shí)記憶的研究中又發(fā)現(xiàn)PD患者的即刻回憶受損，但在延遲回憶時(shí)未見明顯缺陷，即刻回憶受損可能與此環(huán)路受損有關(guān)。

綜上所述，PD患者的認(rèn)知障礙，結(jié)合MoCA量表，以視空間與執(zhí)行功能、注意力受損為主，且隨著病程進(jìn)展認(rèn)知障礙逐漸加重。認(rèn)知障礙程度與黑質(zhì)中間部、黑質(zhì)尾部、額葉白質(zhì)、扣帶回微觀結(jié)構(gòu)病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。黑質(zhì)尾部FA值下降或可成為PD早期診斷的依據(jù)之一，為疑似PD患者的診斷提供一項(xiàng)客觀指標(biāo)。

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A

2013-09-29）

（責(zé)任編輯：李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.08.010

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△廣東省普寧市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科