鄧?guó)P蓮，郭燕麗，段靈敏，李 銳，薛雅方，馮玉潔，劉建君，鐘 華，王 琰

（第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院超聲科，重慶 400038）

前腦無裂畸形（holoprosencephaly，HPE）又稱全前腦，為前腦完全或部分未分裂而引起的一系列異常，包括腦部結(jié)構(gòu)異常及由此引起的中線性顏面部畸形。本病較罕見，發(fā)生率約l/10 000，預(yù)后差，主張?jiān)缙谠\斷早期終止妊娠，因此產(chǎn)前超聲診斷尤顯重要。本文回顧性分析近年來我院診斷胎兒前腦無裂畸形的超聲圖像表現(xiàn)，以評(píng)價(jià)產(chǎn)前超聲對(duì)前腦無裂畸形的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2007年10月—2013年6月我院產(chǎn)前超聲共檢出胎兒前腦無裂畸形34例，孕婦年齡為21～44歲，平均年齡（30.6±6.7）歲。超聲診斷時(shí)間為12.4～35孕周，平均（23.0±5.6）孕周。其中33例為單胎妊娠，1例為雙胎妊娠，雙胎之一為HPE。

1.2 儀器與方法

采用GE Voluson 730、GE Voluson E8型彩色多普勒超聲診斷儀，二維凸陣探頭，頻率均為2～5MHz，型號(hào)RAB2-5D，頻率為4～8.5 MHz。孕婦取仰臥位，探頭置于孕婦腹壁探測(cè)宮內(nèi)胎兒，應(yīng)用胎兒條件及胎兒心臟條件，進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)前超聲檢查。當(dāng)發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)結(jié)構(gòu)異常時(shí)，重點(diǎn)觀察頭顱部位側(cè)腦室、丘腦、小腦3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)切面，觀察腦中線、透明隔、側(cè)腦室、脈絡(luò)叢、丘腦、第三腦室、小腦、第四腦室、小腦蚓部、后顱窩池等結(jié)構(gòu)，并通過冠狀、矢狀與軸面觀察側(cè)腦室。同時(shí)重點(diǎn)觀察面部中軸結(jié)構(gòu)，如眼、鼻與唇等結(jié)構(gòu)，并對(duì)腦及面部以外的結(jié)構(gòu)器官進(jìn)行系統(tǒng)掃查。對(duì)二維超聲檢查疑有畸形的部位進(jìn)行三維超聲檢查。

2 結(jié)果

34例HPE胎兒中單胎妊娠33例，均經(jīng)引產(chǎn)證實(shí)；雙胎妊娠1例，為雙絨毛膜囊雙羊膜囊雙胎，檢查時(shí)18+3孕周，發(fā)現(xiàn)后行超聲引導(dǎo)下減胎術(shù)，維持妊娠至38周，剖宮產(chǎn)一女活嬰和一機(jī)化兒。產(chǎn)前超聲檢出無葉HPE 21例（21/34，61.8%），半葉HPE 5例（5/34，14.7%），葉狀HPE 8例（8/34，23.5%）。其中最早于孕12+4周檢出HPE 2例，最遲于孕35周檢出HPE 1例。

21例無葉HPE產(chǎn)前超聲主要表現(xiàn)為：顱內(nèi)結(jié)構(gòu)紊亂，顱腦前部見一較大的原始腦室，呈 “新月形”，兩側(cè)丘腦窄小且融合在一起，胼胝體、透明隔腔、第三腦室、腦中線結(jié)構(gòu)消失 （圖1）。5例半葉HPE產(chǎn)前超聲主要表現(xiàn)為：顱內(nèi)結(jié)構(gòu)紊亂，單一的原始腦室于后角分開，丘腦部分融合，可見部分腦中線、胼胝體及透明隔腔消失（圖2）。8例葉狀HPE產(chǎn)前超聲主要表現(xiàn)為：顱內(nèi)結(jié)構(gòu)層次清晰，可見腦中線，雙側(cè)側(cè)腦室后角對(duì)稱，丘腦左右各一，側(cè)腦室前角相互融合，胼胝體及透明隔腔消失（圖3）。

34例HPE胎兒產(chǎn)前超聲檢出單純顱腦畸形HPE 5例，合并1種或多種其他部位畸形29例（表1）。

顏面部畸形：合并顏面部一種或一種以上畸形23例 （23/34，67.6%)，其中無葉 HPE 16例（16/ 23，69.6%），半葉HPE 4例（4/23，17.4%），葉狀HPE 3例（3/23，13.0%）。中央型唇腭裂13例（圖4），喙鼻5例（圖5），獨(dú)眼畸形4例（圖5），單一鼻孔2例，鼻骨短小2例，無鼻12例，眼距過近8例，眼缺如2例，面部扁平或伴伸舌4例，耳異常3例，下頜短2例（表2）。

心臟畸形：合并心臟畸形8例（8/34，23.5%），其中室間隔缺損5例 （2例伴永存動(dòng)脈干，1例伴大動(dòng)脈異常，1例伴右位心），心內(nèi)膜墊缺損3例（1例伴右室雙出口，左心發(fā)育不良；1例伴室間隔缺損），左心室發(fā)育不良2例，永存動(dòng)脈干2例，大動(dòng)脈異常1例，右室雙出口1例，右位心1例。

圖1 無葉HPE，17+4孕周胎兒，單一腦室，丘腦融合，胼胝體、透明隔腔、第三腦室、腦中線結(jié)構(gòu)消失。 圖2 半葉HPE，24孕周胎兒，單一腦室，丘腦部分融合，可見部分腦中線，胼胝體及透明隔腔消失。 圖3 葉狀HPE，30孕周胎兒，雙側(cè)側(cè)腦室后角對(duì)稱，丘腦左右各一，側(cè)腦室前角相互融合，胼胝體及透明隔腔消失。Figure 1. Alobar holoprosencephaly:Ultrasound image of the fetal head at 17 weeks 4 days shows a large monoventricular cavity and fused thalamus with absent corpus callosum,cavum septum pellucidum,third ventricle and brain midline. Figure 2. Semilobar holoprosencephaly:Ultrasound image of the fetal head at 24 weeks shows a monoventricular cavity with absence of corpus callosum and cavum septum pellucidum,the thalamus partial fusion and brain midline partly visible. Figure 3. Lobar holoprosencephaly:Ultrasound image of the fetal head at 30 weeks shows posterior horn of lateral ventricle symmetry,thalamus symmetry,anterior horn of lateral ventricle fused,corpus callosum and cavum septum pellucidum disappear.

腎臟異常：合并腎臟異常4例（4/34，12.1%），3例腎臟增大，實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，其中1例伴有右腎積水，右腎雙腎盂；1例雙腎多囊腎。

合并肢體異常6例（6/34，17.6%），其中5例雙手姿勢(shì)異常 （3例呈垂腕狀，1例姿勢(shì)固定呈爪形，1例特殊握拳姿勢(shì)伴有雙足草鞋足），1例多指/趾。

HPE合并其他畸形：其中脊柱裂1例，全身水腫3例，單臍動(dòng)脈6例，臍帶囊腫1例，羊水過多5例，羊水過少2例，胃泡顯示不清2例（表1）。

34例HPE胎兒中10例抽臍血/羊水或絨毛膜活檢行染色體檢查，染色體核型異常5例，其中包括13-三體3例，18-三體1例，染色體部分缺失1例；染色體核型正常5例。

表1 34例HPE胎兒合并畸形及結(jié)構(gòu)異常超聲結(jié)果（例）

表2 34例HPE胎兒顏面部畸形超聲結(jié)果（例）

3 討論

HPE是一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形，胚胎時(shí)期前腦是三個(gè)腦泡中最靠近面部的一個(gè)，以后發(fā)育成大腦半球及間腦結(jié)構(gòu)，脊索前間質(zhì)深入前腦和口腔頂部誘導(dǎo)了這一分裂發(fā)育過程，此間質(zhì)組織也負(fù)責(zé)面部中線結(jié)構(gòu)包括前額、鼻、眶間結(jié)構(gòu)及上唇的發(fā)育。如果某些因素干擾了脊索前間質(zhì)的伸入過程，腦和面部的發(fā)育都會(huì)受到影響，引起前腦不同程度的分裂，甚至完全不分裂。目前HPE的發(fā)病原因不十分清楚，可能與遺傳基因、環(huán)境因素、機(jī)械因素有關(guān)。

文獻(xiàn)報(bào)道86%的HPE可由產(chǎn)前超聲檢出[1]。經(jīng)陰道產(chǎn)前超聲診斷前腦無裂畸形最早的報(bào)道為9+2孕周[2]，經(jīng)腹部產(chǎn)前超聲診斷HPE最早的報(bào)道為10+2孕周[3]，本組最早檢出HPE的時(shí)間為12+4孕周。根據(jù)中線結(jié)構(gòu)及腦室形態(tài)畸形的嚴(yán)重程度將HPE分為三型，即無葉型、半葉型及葉狀型。無葉HPE為最嚴(yán)重的一型，超聲表現(xiàn)為單一的巨大腦室，丘腦融合不能分裂成左右兩半，無胼胝體、透明隔腔、大腦鐮等中線結(jié)構(gòu)。因大腦半球皮質(zhì)發(fā)育缺陷，腦組織未完全包圍腦室系統(tǒng)，而形成背側(cè)囊腫,脊索前中胚葉缺陷，致中軸面部器官畸形[4]，此型顏面部畸形也最嚴(yán)重，常見眼距過近、獨(dú)眼、喙鼻、單一鼻孔等。本組21例無葉HPE胎兒中16例出現(xiàn)顏面部畸形，5例喙鼻（3例伴獨(dú)眼畸形、2例伴眼缺如），2例單一鼻孔，4例獨(dú)眼畸形均僅出現(xiàn)在此型。由于畸形程度嚴(yán)重，通常在超聲檢查中易早期發(fā)現(xiàn)，本組3例無葉HPE在14孕周前得到正確診斷 （2例12+4孕周，1例13孕周）。半葉HPE超聲表現(xiàn)為單一腦室，僅于側(cè)腦室后角分開，丘腦部分融合，腦中線后部可顯示，也常合并顏面部畸形。本組5例半葉HPE中，4例出現(xiàn)顏面部畸形（4/5），其中3例中央型唇腭裂、鼻缺如（2例伴眼距過近），1例僅眼距過近。葉狀HPE為最輕的一型，超聲表現(xiàn)為無透明隔腔，側(cè)腦室前角融合，體部及后角可能擴(kuò)張，胼胝體可能發(fā)育不良、缺失，也可存在，大腦半球幾乎完全分開，可有部分腦中線，一般沒有明顯面部異常[5-6]。此型產(chǎn)前超聲診斷困難，易漏診，當(dāng)透明隔腔消失時(shí)應(yīng)想到本病。Woodward等[7]研究發(fā)現(xiàn)第三腦室內(nèi)出現(xiàn)異常的“穹窿樣融合塊”是葉狀型前腦無裂畸形的重要提示。Sepulveda等[8]研究指出中孕早期發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)脈絡(luò)叢（即蝴蝶征）消失需警惕全腦無裂畸形。

HPE會(huì)合并一系列顏面部畸形，包括獨(dú)眼畸形、喙鼻、單一鼻孔、正中唇腭裂、眼距過近等，本組34例中23例伴有一種或多種中線性顏面部畸形。有報(bào)道面部畸形程度與前腦病態(tài)發(fā)育嚴(yán)重程度密切相關(guān)。本組中較嚴(yán)重的面部畸形如獨(dú)眼畸形、喙鼻、單一鼻孔僅在無葉HPE中出現(xiàn)。眼畸形可表現(xiàn)為輕度眼距過近，嚴(yán)重者形成獨(dú)眼畸形，眼眶融合成一個(gè)，甚至眼球融合成一個(gè)。文獻(xiàn)報(bào)道10%~20%HPE可出現(xiàn)獨(dú)眼畸形，本組發(fā)現(xiàn)獨(dú)眼畸形4例，發(fā)生率11.8%（4/34），與文獻(xiàn)一致。鼻畸形包括單一鼻孔畸形、喙鼻畸形、鼻缺如和鼻骨短小。單一鼻孔畸形以扁平和不發(fā)育的鼻子為特征，相應(yīng)的鼻孔只有一個(gè)，超聲如果檢出單一鼻孔時(shí)應(yīng)想到HPE的可能；喙鼻畸形多表現(xiàn)為長(zhǎng)鼻位于獨(dú)眼眶的上方，常伴有獨(dú)眼畸形或無眼，本組5例喙鼻畸形中3例伴獨(dú)眼畸形，2例伴無眼畸形；本組鼻缺如12例，出現(xiàn)在三種類型HPE中，鼻骨短小2例，出現(xiàn)在無葉型和半葉型中。中央唇腭裂是無葉或半葉HPE中最常見的面部表現(xiàn)，常有腭裂伴切牙骨、鼻中隔、篩骨等部分缺如，本組13例中央唇腭裂，無葉型9例，半葉型3例，葉狀型1例。葉狀HPE面部異常較少見，且畸形表現(xiàn)不顯著，本組8例葉狀HPE中僅1例中央唇腭裂并外鼻缺如，1例僅面部扁平。在產(chǎn)前超聲檢查中，發(fā)現(xiàn)顱腦結(jié)構(gòu)異常時(shí)要認(rèn)真檢查胎兒顏面部，而在發(fā)現(xiàn)胎兒面部畸形時(shí)要注意顱腦結(jié)構(gòu)，兩者互為線索，有效提高HPE的診斷率，減少漏診誤診。HPE腦及面部結(jié)構(gòu)以外的畸形是另一個(gè)值得關(guān)注的問題。有學(xué)者報(bào)道67%的HPE病例存在面部以外的畸形。以復(fù)雜型先天性心臟病多見，本組中主要包括室間隔缺損、心內(nèi)膜墊缺損、左心室發(fā)育不良、大動(dòng)脈異常等。因此對(duì)HPE進(jìn)行針對(duì)性胎兒超聲心動(dòng)圖應(yīng)予重視。還有骨骼系統(tǒng)畸形 （多為雙手姿勢(shì)異?；蚨嘀?趾）、消化系統(tǒng)畸形、泌尿系統(tǒng)畸形及胎兒附屬結(jié)構(gòu)異常，因此對(duì)于HPE各器官系統(tǒng)仔細(xì)檢查也是必要的。

基因突變是發(fā)生HPE的重要原因，Pitukkijronnakorn等[9]報(bào)道13號(hào)染色體在HPE的發(fā)病中起重要作用，且70%的13-三體有HPE，此外HPE也發(fā)生于18-三體、15-三體。本研究染色體核型異常者達(dá)半數(shù)（5/10）。4例為非整倍體，其中13-三體3例和18-三體1例，1例為染色體結(jié)構(gòu)異常。本組染色體核型異常者全部合并有顏面部畸形。

總之，前腦無裂畸形是胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中較嚴(yán)重畸形，出生后幾乎不能存活，因此加強(qiáng)對(duì)此類畸形的認(rèn)識(shí)，早期發(fā)現(xiàn)和明確診斷HPE，對(duì)指導(dǎo)孕婦及時(shí)終止妊娠，降低缺陷兒出生率是十分必要的。產(chǎn)前超聲檢查能清晰顯示HPE三種類型的病理改變和并發(fā)畸形，可作為胎兒HPE的主要檢測(cè)手段，對(duì)優(yōu)生優(yōu)育，提高圍產(chǎn)兒存活率及生存質(zhì)量有重要臨床意義。

[1]Bullen PJ,Rankin JM,Robson SC.Investigation of the epidemiology and prenatal diagnosis of holoprosencephaly in the North of England[J].Am J Obstet Gynecol,2001,184(6):1256-1262.

[2]Blaas HG,Eik Neo SH,Vainio T,et al.Alober holprosencephaly at 9 weeks gestational age visualized by two-and three dimensions ultrasound[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2000,15(1):62-65.

[3]Blaas HG.Picture of the month holoprosencephaly at 10 weeks 2 days(CRL 33mm)[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2000,15(1):86-87.

[4]Dubourg C,Bendavid C,Pasquier L,et al.Holoprosencephaly[J]. Orphanet J Rare Dis,2007,2(2):8.

[5]Paladini D,Volpe P.Ultrasound of congenital fetal anomalies differential diagnosis and prognostic indicators[J].United Kingdom: Informa Healthcare,2007:22-27.

[6]Banu D,Cem D,Figen A,et al.Semilobar holoprosencephaly with associated cyclopia and radial aplasia:first trimester diagnosis by means of integrating 2D-3D ultrasound[J].Arch Gynecol Obstet,2009,280(4):647-651.

[7]Woodward PJ.Diagnosis imaging obstetrics[M].Amirsys Inc,2005: 42-45.

[8]Sepulveda W,Dezerega V,Be C.First-trimester sonographic diagnosis of holoprosencephaly:value of the “butterfly”sign[J]. Ultrasound Med,2004,23(6):761-766.

[9]Pitukkijronnakorn S,Promsonthi P,Panburana P,et al.Prenatal ultrasonographic findings in“trisomy 13”.Med Assoc Thai,2008, 91(11):1651-1655.