張洪艷,張春梅,孫永寧＊

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué),成都610075;2、上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院,上海200233)

近年來研究發(fā)現(xiàn),2型糖尿病患者中惡性腫瘤的發(fā)病率明顯高于正常人群。糖尿病糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗及免疫力的降低,促進(jìn)了惡性腫瘤的發(fā)病。糖尿病誘發(fā)惡性腫瘤的報(bào)道較多,現(xiàn)對2型糖尿病與惡性腫瘤發(fā)病的相關(guān)性及機(jī)制做如下探討。

1 糖尿病人群惡性腫瘤的發(fā)病特點(diǎn)

目前對糖尿病誘發(fā)惡性腫瘤的研究[1]表明,糖尿病誘發(fā)惡性腫瘤的發(fā)病率明顯高于普通人群,第一位為消化道腫瘤。王愛萍等[2]對201例2型糖尿病患者的臨床資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),2型糖尿病合并惡性腫瘤者占57例,且以消化道腫瘤患病率最高。證實(shí)了2型糖尿病與惡性腫瘤的相關(guān)性。也有研究[3-4]顯示,2型糖尿病伴發(fā)消化系惡性腫瘤中,肝癌的患病率最高。但也有報(bào)道稱胃癌和胰腺癌為2型糖尿病的高發(fā)腫瘤[5]。葉建新等[6]研究2006年1月—2011年4月之間入院的49例胰腺癌、98例肝癌、112例胃癌和125例結(jié)直腸癌患者糖尿病患病率,并隨機(jī)抽查同期骨科年齡、性別等條件相似的住院患者100例作為研究對照。分析發(fā)現(xiàn),消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者的糖尿病患病率明顯高于對照組,胰腺癌組中合并糖尿病最高,肝癌與胃癌次之。Zhang等[7]對浙江嘉興地區(qū)7 950例2型糖尿病患者進(jìn)行臨床觀察,發(fā)現(xiàn)中國人群2型糖尿病患者能夠增加消化系統(tǒng)尤其是胃癌和胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?？梢?糖尿病與惡性腫瘤兩者之間具有明顯相關(guān)性,且以消化系統(tǒng)惡性腫瘤多見。

2 2型糖尿病誘發(fā)惡性腫瘤可能機(jī)制的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識

2.1 高血糖 血糖代謝途徑中產(chǎn)生氧自由基,正常狀態(tài)下可被相關(guān)的酶如過氧化物酶、超氧化物歧化酶等清除。而高血糖狀態(tài)能夠?qū)е麓罅垦踝杂苫漠a(chǎn)生,氧自由基增多,使細(xì)胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài),通過激發(fā)多元醇通路、蛋白激酶C、晚期糖化終產(chǎn)物,造成DNA氧化損傷和突變,影響細(xì)胞的修復(fù)和凋亡,使細(xì)胞無限增殖,發(fā)生腫瘤[8]。同時(shí),機(jī)體長期高血糖狀態(tài)可作為營養(yǎng)基促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長。而惡性腫瘤患者中并發(fā)2型糖尿病者肥胖發(fā)生率較高,手術(shù)后并發(fā)癥和病死率也較高,可能與長期高血糖刺激及脂聯(lián)素水平降低,抗炎能力降低,導(dǎo)致炎癥的發(fā)生有關(guān)[9]。梁文霞等[10]分析22例糖尿病合并惡性腫瘤患者的臨床資料,發(fā)現(xiàn)75%的胃癌患者存在早期血糖控制欠佳?？梢?高血糖在惡性腫瘤的發(fā)病中起重要作用。

2.2 胰島素抵抗 胰島素抵抗是指機(jī)體對胰島素的敏感性下降,產(chǎn)生更多胰島素才能發(fā)揮相同的生物效應(yīng),從而使機(jī)體的胰島素水平增加的狀態(tài)。胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的中心環(huán)節(jié),同時(shí)也與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。胰島素是體內(nèi)調(diào)節(jié)糖類脂類氨基酸代謝的重要物質(zhì),刺激葡萄糖和其他營養(yǎng)物質(zhì)的吸收,抑制糖異生和脂肪分解,調(diào)節(jié)基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成。胰島素能夠抑制胰島素生長因子結(jié)合蛋白的合成,從而提高胰島素生長因子的活性。胰島素生長因子與胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白結(jié)合,激活下游因子包括促絲裂素活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶的多種下游信號途徑,促進(jìn)細(xì)胞增殖[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[7]表明,高胰島素水平能夠促進(jìn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)癌細(xì)胞的增殖。同時(shí)大量臨床研究[12-14]也顯示,多種惡性腫瘤與高胰島素血癥呈正相關(guān)。

2.3 胰島素樣生長因子(insulin growth factor-1 IGF)胰島素也可通過胰島素樣生長因子尤其是IGF-1作用促進(jìn)細(xì)胞增殖,抑制胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白合成,使胰島素樣生長因子的水平增多。IGF-1屬于促有絲分裂劑,能夠調(diào)控細(xì)胞周期,促進(jìn)DNA的合成。加速細(xì)胞G1期到S期的轉(zhuǎn)變,增加活躍周期細(xì)胞數(shù)目,促進(jìn)細(xì)胞增殖。正常細(xì)胞與癌細(xì)胞均可表達(dá)胰島素生長因子樣受體蛋白,與胰島素結(jié)合后能夠促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖。同時(shí)它還能抑制細(xì)胞凋亡,IGF-1使癌變傾向的細(xì)胞逃避凋亡,導(dǎo)致細(xì)胞增殖與凋亡失衡,細(xì)胞無限增殖,導(dǎo)致腫瘤的形成[15]。

2.4 高尿酸血癥 近年來研究[16]發(fā)現(xiàn),高尿酸與腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系。過量尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞,引起基因重塑,基因突變導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。尿酸和胰島素都可以作為預(yù)測腫瘤發(fā)病的指標(biāo)。同時(shí)高尿酸還能夠抑制脂聯(lián)素的合成,降低循環(huán)中脂聯(lián)素的水平。而脂聯(lián)素是一種抗炎癥蛋白,在2型糖尿病、肥胖、胰島素抵抗患者體內(nèi)該因子水平下降,增加多種惡性腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)[17]。同時(shí),血清尿酸水平增高與前炎癥因子C反應(yīng)蛋白也有相關(guān)性,2型糖尿病患者中能夠發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白和血清尿酸水平的共同升高。而C反應(yīng)蛋白的增高,增加了胃癌、肺癌及腎臟腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。日本的一項(xiàng)研究[18]表明,痛風(fēng)患者的血瘦素水平降低,Fruehwald-schultes認(rèn)為瘦素能夠直接抑制腎臟尿酸的分泌[16]?？梢?尿酸水平升高能夠通過多種途徑促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生。

2.5 其他 近年來有學(xué)者認(rèn)為,脂肪細(xì)胞功能紊亂導(dǎo)致肥胖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),使血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)上調(diào),從而促進(jìn)新生血管形成并促進(jìn)腫瘤生長,也是癌癥與 2型糖尿病相關(guān)的重要方面[15]。瘦素為肥胖基因的表達(dá)產(chǎn)物,能夠通過ERK,JNK和STAT3途徑促進(jìn)癌細(xì)胞增殖,也可以通過下調(diào)癌細(xì)胞XOR促進(jìn)增殖和腫瘤形成。基因突變能夠?qū)е率菟乇磉_(dá)減少或出現(xiàn)瘦素抵抗,均導(dǎo)致肥胖和2型糖尿病的發(fā)生。肥胖者中瘦素水平下降能夠抑制腎臟尿酸清除率,導(dǎo)致高尿酸血癥,增加癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。2型糖尿病患者病程較長時(shí),出現(xiàn)腎臟病變,腎小球?yàn)V過改變,影響尿酸的排泄,尿酸水平升高,與惡性腫瘤的發(fā)病有關(guān)。同時(shí),作為脂肪細(xì)胞因子的脂聯(lián)素也與惡性腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系。小鼠實(shí)驗(yàn)中觀察到,注射脂聯(lián)素能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及腫瘤血管的形成[16]。因此,2型糖尿病患者體內(nèi)脂聯(lián)素水平的降低可能也參與惡性腫瘤的發(fā)生。

總之,高血糖能夠通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)基因突變,長期高血糖狀態(tài)可作為營養(yǎng)基促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長,血中過高的胰島素水平及胰島素樣生長因子(IGF)的生物活性升高也促進(jìn)腫瘤生長。其他可能因素如瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)皮素、機(jī)體抗腫瘤免疫功能下降、各種微量元素的缺乏等也參與惡性腫瘤的發(fā)病。

3 惡性腫瘤與糖尿病相關(guān)性的中醫(yī)病因病機(jī)

2型糖尿病與腫瘤的發(fā)病有共同的危險(xiǎn)因素,包括遺傳、年齡、肥胖,大量飽和脂肪酸的攝入,飲食精細(xì)、久坐、吸煙、心理因素等[19]。從中醫(yī)學(xué)角度可以概括為稟賦不足、年老體虛、飲食不節(jié)、情志失調(diào)等。惡性腫瘤與2型糖尿病有共同病機(jī),即虛、痰、瘀是二者發(fā)生發(fā)展的主要病機(jī)。虛即氣血陰陽虧虛,又分為不同臟腑的氣血陰陽虧虛,其中脾腎虧虛最為重要。早在《內(nèi)經(jīng)》中就提出,“正氣存內(nèi),邪不可干”“邪之所湊,其氣必虛”。因此氣血陰陽虧虛,陰陽氣血和臟腑的生理不平衡,影響氣機(jī),導(dǎo)致氣郁、濕郁、痰郁、熱郁、血郁、食郁等郁證。此6種病理性產(chǎn)物均與癌變有關(guān)[20],是2型糖尿病與惡性腫瘤發(fā)病的根本。痰與瘀既是病理產(chǎn)物又是致病因素。飲食不節(jié),脾虛不運(yùn),痰濕內(nèi)生,痰濕作為病理產(chǎn)物蓄積體內(nèi),阻礙氣血津液的布散,可致瘀血阻絡(luò),同時(shí)氣虛血運(yùn)無力,也可致瘀。瘀血痰濁內(nèi)蘊(yùn),蓄積體內(nèi),可致糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)及不同部位惡性腫瘤的發(fā)生。同時(shí),血瘀痰濁阻絡(luò),代謝受阻,瘀毒內(nèi)生,導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)病。因此,2型糖尿病與惡性腫瘤的發(fā)生有共同的病機(jī),二者之間關(guān)系密切。

4 結(jié)論

2型糖尿病和惡性腫瘤是影響人類健康的頭號殺手,對二者關(guān)系的探討成為目前醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。大量研究已經(jīng)表明,糖尿病誘發(fā)惡性腫瘤的發(fā)病率明顯高于普通人群,發(fā)病率最高的為消化道腫瘤,其中以肝癌、胃癌及胰腺癌為主。2型糖尿病誘發(fā)惡性腫瘤的機(jī)制主要包括長期高血糖、胰島素抵抗、胰島素樣生長因子水平的改變、糖尿病腎病導(dǎo)致的高尿酸血癥等,都以不同的機(jī)制促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生。有報(bào)道稱,2型糖尿病脂肪細(xì)胞功能紊亂,導(dǎo)致脂肪細(xì)胞因子的分泌異?？赡芤矃⑴c了惡性腫瘤的發(fā)生。目前,中醫(yī)學(xué)對于2型糖尿病與惡性腫瘤的相關(guān)性及機(jī)制的研究較少,但二者之間有共同的病因病機(jī)。稟賦不足、年老體虛、飲食不節(jié)、情志失調(diào)為主要病因,虛、痰、瘀是二者發(fā)生發(fā)展的共同病機(jī)。對于二者相關(guān)性分子機(jī)制的研究尚不成熟,需要大量的基礎(chǔ)與臨床研究證實(shí)。

[1]韓倩,楊巖,劉春水,等.2型糖尿病伴發(fā)惡性腫瘤664例臨床分析[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2012,16(1):121-123.

[2]王愛萍,劉超,蔣克春,等.關(guān)于 2型糖尿病患者合并惡性腫瘤臨床特點(diǎn)的調(diào)查[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2009,29(1):102-105.

[3]滕家安,秦儉,梁遠(yuǎn),等.老年2型糖尿病合并惡性腫瘤252例臨床分析[J].中國老年學(xué)雜志,2008,28(20):2007-2010.

[4]楊社珍.2型糖尿病合并惡性腫瘤118例臨床分析[J].上海醫(yī)藥,2013,34(7):32-33.

[5]Larsson SC,Permert J,Hakansson N,et al.Overall obesity,abdominal adiposity,diabetes and cigarette smoking in relation to the risk of pancreatic cancer in two Swedish population-based cohorts[J].Br J Cancer 2005,93:1310-1315.

[6]葉建新,祝建紅.消化系統(tǒng)惡性腫瘤與Ⅱ型糖尿病的關(guān)系[J].海南醫(yī)學(xué),2012,23(23):26-27.

[7]Zhang Pianhong,ChenZhongwen,Lv Duo,et al.Increased risk of cancer in patientswith type 2 diabetes mellitus:a retrospective cohort study in China BMC Public Health,2012(12):567.

[8]楊前勇,鄒大進(jìn).糖尿病中的氧化損傷與抗氧化研究進(jìn)展[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志,2006,26(增刊):8-10.

[9]Becker S,Dossus L,Kaaks R.Obesity related hyperinsulinaemia and Hyperglycaemia and cancer development[J].Arch Physiol Biochem,2009,115(2):86,96.

[10]梁文霞,郎云星.2型糖尿病合并惡性腫瘤22例分析[J].實(shí)用糖尿病雜志,2008,4(5):23-24.

[11]韓秋月,陳公琰.糖尿病與惡性腫瘤的關(guān)系[J].實(shí)用癌癥雜志,2013,28(1):108-109.

[12]Cowey S,Hardy RW.The metabolic syndrome:A high-risk state for cancer[J].Am.J.Pathol,2006,169(5):1505.

[13]Xue F,Michels KB.Diabetes,metabolic syndrome,and breast cancer:a review of the current evidence[J].Am J Clin Nutr,2007,86(3):S823.

[14]Hsing AW,Sakoda LC,Chua SCJ.Obesity,metabolic syndrome and prostate cancer[J].Am J Clin Nutr,2007,86(3):S843.

[15]于明欣,宋曉坤.糖尿病誘發(fā)惡性腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國藥事,2010,24(4):408-411.

[16]Mehdi A Fini,Anthony Elias,Richard J Johnson and Richard M Wright Contribution of uric acid to cancer risk,recurrence,and mortality[J].Clinical and Translational Medicine,2012(1):16.

[17]Lam JB,Chow KH,Xu A,et al.Adiponectin haploinsufficiency promotes mammary tumor development in MMTV-PyVT mice by modulation of phosphatase and tensin homolog activities[J].PloS one,2009,4(3):4968.

[18]Inokuchi T,Tsutsumi Z,Takahashi S,et al.Increased frequency of metabolic syndrome and its individual metabolic abnormalities in Japanese patients with primary gout[J].J Clin Rheumatol,2010,16(3):109,112.

[19]Giovannucci E,Harlan DM,Archer MC,et al.Diabetes and Cancer:A consensus report[J].CA:A Cancer Journal for Clinicians,2010,60:207-221.

[20]姜敏.試論惡性腫瘤防治中的中醫(yī)體質(zhì)調(diào)治[D].第十次全國中醫(yī)體質(zhì)學(xué)術(shù)年會,313-316.