李順斌 邱蔚 王文華 施萬(wàn)春 鄭淑鶯 沈建國(guó)

沙格列汀對(duì)多種口服降糖藥物控制不良2型糖尿病的療效及安全性研究

李順斌 邱蔚 王文華 施萬(wàn)春 鄭淑鶯 沈建國(guó)

目的 觀察二肽基肽酶Ⅳ抑制劑沙格列汀對(duì)多種口服降糖藥物治療3個(gè)月以上血糖控制不良的2型糖尿病患者的療效和安全性。方法入選研究對(duì)象90例，比較沙格列汀治療前后空腹血糖、空腹胰島素、服糖后1、2、3h血糖和胰島素、糖化血紅蛋白（HbA1c）、TG、TC、LDL-C、HDL-C、胰高血糖素、BMI、胰高血糖素/胰島素比值及穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。結(jié)果治療后患者空腹血糖由（9．5±2．6）mmol/L降至（6．8±1．8）mmol/L、服糖后2h血糖由（14．8±3．2）mmol/L降至（8．9±2．3）mmol/L、HbA1c由（8．4±2．2）%降至（7．0±1．3）%、服糖后2h胰高血糖素由（169．6±50．6）ng/L降至（101．4±40．8）ng/L，與治療前比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0．01），且無(wú)低血糖及體重增加等不良反應(yīng)。結(jié)論沙格列汀能有效降低多種口服降糖藥控制不良的2型糖尿病患者的血糖水平，具有良好的安全性。

二肽基肽酶類(lèi) 拮抗劑 抑制劑 糖尿病，2型

二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidaseⅣ，DPP-4）抑制劑可通過(guò)抑制DPP-4而抑制胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）的失活，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，同時(shí)抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，發(fā)揮降糖作用[1]。動(dòng)物和體外研究證實(shí)，GLP-1可以增加胰島β細(xì)胞數(shù)量，增大β細(xì)胞體積，并抑制β細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到保護(hù)β細(xì)胞的目的[2]。沙格列汀是一種高效DPP-4抑制劑，通過(guò)選擇性抑制DPP-4，升高內(nèi)源GLP-1水平，從而調(diào)節(jié)血糖。Karyekar等[3]的研究表明沙格列汀單藥聯(lián)合二甲雙胍或格列本脲或噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥物均能更好的降低糖化血紅蛋白（HbA1c）。本研究選擇了長(zhǎng)期口服2種及2種以上降糖藥物聯(lián)合治療但血糖仍控制不良的2型糖尿病患者，加用沙格列汀治療24周，觀察其療效及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2011-01—2013-01湖州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的90例2型糖尿病患者，均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖（FPG）≥7.0mmol/L，餐后血糖（PPG）≥11.1mmol/L。其中男56例，女34例，年齡35～66歲，平均（54.1±12.2）歲。HbA1c（8.4±2.2）%，BMI（23.8±2.5）kg/m2，糖尿病史2～6年。均聯(lián)合口服胰島素促泌劑（磺脲類(lèi)或格列奈類(lèi)藥物）、雙胍類(lèi)、α-糖苷酶抑制劑血糖控制不良3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病、明顯肝腎功能異常[肝臟AST＞正常上限2.5倍；血肌酐（Scr）＞140μmol/L]、急慢性胰腺炎、酮癥、合并感染、惡性腫瘤、缺氧、血液系統(tǒng)疾病等。用藥情況：80.6%患者聯(lián)用 2種口服降糖藥物（其中二甲雙胍+促泌劑36.4%，二甲雙胍+α-糖苷酶抑制劑34.8%，促泌劑+α-糖苷酶抑制劑9.4%），19.4%患者聯(lián)用3種口服降糖藥物（二甲雙胍+促泌劑+α-糖苷酶抑制劑）。其中57.8%患者（52/90）有高血壓病史，同時(shí)口服降血壓藥物；35.6%（32/90）有高血脂病史，同時(shí)口服降血脂藥物。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，所有患者在入組前均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 采用自身治療前后對(duì)照法，所有患者隔夜禁食8～10h，次日晨抽取靜脈血測(cè)定FPG、空腹胰島素（FINS）、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、血淀粉酶、CA19-9、AST和Scr，然后行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)和胰島素釋放試驗(yàn)，測(cè)定服糖后1、2、3h血糖、胰島素及胰高血糖素。胰高血糖素測(cè)定采用放射免疫非平衡法（試劑盒來(lái)自北京生物技術(shù)研究所），批內(nèi)誤差（CV）＜3.8%，批間CV＜5.8%，胰島素測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光法（試劑盒為德國(guó)羅氏公司產(chǎn)品）。同時(shí)測(cè)量患者身高、體重、血壓，計(jì)算BMI和胰高血糖素/胰島素比值及穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），計(jì)算公式為：HOMAIR=FINS（mU/L）×FPG（mmol/L）/22.5。在原有口服降糖藥物治療的基礎(chǔ)上，加用沙格列汀（商品名：安立澤，中美上海施貴寶公司生產(chǎn)）5mg口服，1次/d，治療12周及24周后分別復(fù)查上述指標(biāo)。所有患者均按期隨訪。治療期間原有口服降血糖、降血脂及降血壓藥物劑量保持不變，并維持原有生活方式。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用方差分析。對(duì)不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，進(jìn)行自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換正態(tài)化后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 沙格列汀治療前后患者各時(shí)段血糖變化 加用沙格列汀治療12周后，患者各時(shí)間段血糖均明顯下降（P＜0.05或0.01），尤以服糖后2h血糖水平下降最為明顯（均P＜0.01）；治療24周后各時(shí)間段血糖水平進(jìn)一步下降（均P＜0.01），所有患者未見(jiàn)低血糖發(fā)生，見(jiàn)表1。

表1 沙格列汀治療前后患者血糖的變化（mmol/L）

2.2 沙格列汀治療前后患者胰島素水平的變化 治療12、24周后行胰島素釋放試驗(yàn)，患者空腹胰島素水平略有下降，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），胰島素釋放高峰從治療前的2h提前至1h，服糖后1h胰島素水平較治療前顯著升高，2、3h胰島素水平均較治療前下降（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 沙格列汀治療前后患者胰島素的變化（mU/L）

2.3 沙格列汀治療前后患者胰高血糖素及胰高血糖素/胰島素比值的變化 加用沙格列汀治療后，患者各時(shí)間段胰高血糖素均明顯下降（P＜0.05或0.01），尤以服糖后2、3h胰高血糖素水平下降為明顯（均P＜0.01）。治療24周后除空腹胰高血糖素/胰島素比值下降但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外（P＞0.05），其余各時(shí)間段胰高血糖素/胰島素比值下降，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05或0.01），見(jiàn)表3～4。

表3 沙格列汀治療前后患者胰高血糖素的變化（ng/L）

表4 沙格列汀治療前后患者胰高血糖素/胰島素比值的變化（ng/mU）

2.4 沙格列汀治療前后患者HbA1c及其他臨床指標(biāo)的變化 加用沙格列汀治療24周后，治療期間患者有10例次出現(xiàn)上呼吸道感染，所有患者均未出現(xiàn)急性胰腺炎及胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，肝腎功能、血壓、血脂、BMI、血淀粉酶與治療前比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），HbA1c、CA19-9、HOMA-IR較治療前明顯降低（均P＜0.05或0.01），見(jiàn)表5。

表5 沙格列汀治療前后患者其他臨床指標(biāo)的變化

3 討論

2型糖尿病發(fā)病和進(jìn)展的一個(gè)重要原因是胰島功能進(jìn)行性衰退，包括胰島β細(xì)胞分泌缺陷和α細(xì)胞分泌胰高血糖素增加造成胰島素與胰高血糖素的比例失調(diào)[4]。DPP-4抑制劑是一類(lèi)新型的口服降糖藥物，通過(guò)減少GLP-1等腸促胰島激素的降解而發(fā)揮對(duì)胰島α、β細(xì)胞的雙重調(diào)節(jié)作用。它通過(guò)促進(jìn)葡萄糖濃度依賴的胰島素分泌，促進(jìn)胰島素的生物合成；減少胰島β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生；抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高糖素，從而抑制肝糖輸出，延遲胃排空，通過(guò)腸促胰島素效應(yīng)從而降低FPG及PPG。

本研究通過(guò)24周的臨床觀察研究表明，沙格列汀可有效降低多種藥物聯(lián)合治療效果欠佳的2型糖尿病患者的FPG、PPG及HbA1c水平，且隨著療程的增加，其降糖作用更明顯，而且保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用顯著。在本研究中，加用沙格列汀治療12周后行胰島素釋放試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，患者早期相胰島素分泌得到改善，胰島素釋放高峰提前，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，改善更加明顯。沙格列汀還能抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高糖素，顯著降低服糖后胰高血糖素/胰島素比值，尤其對(duì)服糖后2、3h胰高血糖素水平抑制更為明顯。同時(shí)沙格列汀還能夠減輕胰島素抵抗，患者HOMA-IR較治療前明顯降低，可能與胰高血糖素分泌受抑制及高血糖情況減輕有關(guān)。

沙格列汀安全性良好，不增加患者體重和低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)肝腎功能、血脂、血壓也無(wú)明顯的不良影響。DPP-4抑制劑潛在的致胰腺炎及胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是目前關(guān)注的熱點(diǎn)[5]，本研究表明雖然患者血淀粉酶在治療24周后有輕度升高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且無(wú)發(fā)生急性胰腺炎的患者。胰腺癌腫瘤標(biāo)志物CA19-9在治療24周時(shí)較治療前明顯下降，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮與血糖水平下降有關(guān)[6]。當(dāng)然，本研究觀察時(shí)間尚短，有待于今后長(zhǎng)期跟蹤隨訪進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)沙格列汀聯(lián)合其他降血糖藥物，可以明顯改善多種口服降糖藥物控制不良的2型糖尿病患者的血糖水平，部分恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能，顯著降低服糖后胰高血糖素/胰島素比值，且具有良好的安全性。但由于本研究觀察時(shí)間較短且僅僅局限于自身治療前后對(duì)照，缺乏對(duì)照組，因此有待于今后完善對(duì)照組資料，并長(zhǎng)期跟蹤隨訪進(jìn)一步證實(shí)沙格列汀的降糖作用及安全性。

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Efficacy and safety of saxagliptin in patients with type 2 diabetes poorly controlled by oral antidiabetic drugs

Objective To evaluate the efficacy and safety of dipeptidy1 peptidase-4 inhibitor saxagliptin in patients with type 2 diabetes who were poorly controlled by multiple oral antidiabetic drugs．MethodsNinety type 2 diabetic patients who were poorly controlled by previous administration of oral antidiabetic drugs for at least 3 months were treated with saxagliptin．The changes of fasting plasma glucose(FPG),fasting plasma insulin(FINS),postprandial glucose and insulin(1,2,3h),HbA1c,TG, TC,LDL-C,HDL-C,glucagon,BMI,glucagon/insulin and HOMA-IR were measured before and after treatment．ResultsFPG, 2h postprandial glucose(2h PPG),HbA1c,2h postprandial glucagon decreased significantly after saxagliptin treatment[(9．5±2．6) mmol/L vs(6．8±1．8)mmol/L,(14．8±3．2)mmol/Lvs(8．9±2．3)mmol/L,(8．4±2．2)%vs(7．0±1．3)%,(169．6±50．6)ng/L vs(101．4± 40．8)ng/L，respectively,all P＜0．01]．There was no hypoglycemia,weight gain or other adverse reactions．ConclusionSaxagliptin can effectively reduce the blood sugar leve1s in type 2 diabetics poorly controlled by multiple oral antidiabetic drugs with an excellent safety profile．

Dipeptidyl peptidase AntagonistInhibitorDiabetes,type 2

2014-01-14）

（本文編輯：胥昀）

湖州市自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2010YZ14）

313000 湖州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科（李順斌、邱蔚、王文華、施萬(wàn)春、鄭淑鶯）；浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科（沈建國(guó)）

邱蔚，E-mail:qiuwei2802@163.com