陳伊明 錢申賢 謝亞萍 楊帆

拉米夫定與恩替卡韋預(yù)防B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤化療后乙型肝炎病毒再激活的療效對比及乙型肝炎再發(fā)危險因素分析

陳伊明 錢申賢 謝亞萍 楊帆

目的 對比拉米夫定與恩替卡韋預(yù)防B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）合并慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者接受利妥昔單抗聯(lián)合化療期間出現(xiàn)HBV再激活的療效及化療后乙型病毒肝炎發(fā)生的危險因素。 方法 回顧性分析109例HBV感染的B-NHL患者在接受利妥昔單抗聯(lián)合化療后HBV再激活的發(fā)生率、肝損傷發(fā)生率及病死率。其中79例接受拉米夫定治療，30例接受恩替卡韋治療；所有患者在化療開始前1周開始接受拉米夫定或恩替卡韋治療，療程至化療結(jié)束后6個月。 結(jié)果 拉米夫定組及恩替卡韋組HBV再激活率分別為31．6%、10．0%；肝功能損傷發(fā)生率分別為27．8%、6．7%；HBV相關(guān)肝炎發(fā)生率分別為24．1%、3．3%；化療中斷發(fā)生率分別為22．8%、3．3%，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0．05）；兩組患者的病死率分別為2．5%、0，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）?；熯^程中，出現(xiàn)HBV再激活的患者，多數(shù)為Ⅲ～Ⅳ期的B-NHL患者。 結(jié)論 恩替卡韋相較于拉米夫定在預(yù)防治療B-NHL化療期間HBV激活上，具有更好的療效；特別是對于分期較晚的B-NHL患者，恩替卡韋可作為首選藥物。

B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤 利妥昔單抗 乙型肝炎病毒 再激活 拉米夫定恩替卡韋

免疫抑制劑或化療藥物的使用可導(dǎo)致20%～50%的乙型肝炎病毒（HBV）攜帶者出現(xiàn)HBV再激活，特別是在應(yīng)用針對非霍奇金淋巴瘤（NHL）CD20+B細(xì)胞的單克隆抗體利妥昔單抗化療后，HBV感染的再激活尤為常見[1-2]。目前拉米夫定是臨床上常用的抗HBV治療的藥物，但是隨著用藥時間的延長，其HBV再激活率、耐藥率及YMDD變異率正在逐年上升。恩替卡韋作為一種強效的HBV-DNA聚合酶抑制劑，可以更有效的抑制HBV-DNA病毒復(fù)制，阻止肝臟疾病的進展[3]。目前恩替卡韋因其強效、低耐藥率在臨床上得到了廣泛應(yīng)用[4]。本項研究主要是對比分析拉米夫定與恩替卡韋在預(yù)防和治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）化療期間HBV再激活的有效性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2005-03—2013-12收治的109例接受利妥昔單抗聯(lián)合化療合并HBV感染的B-NHL患者，所有患者化療前血清學(xué)檢查乙型肝炎表面抗原（HB-sAg）均為陽性。其中接受拉米夫定治療患者79例（拉米夫定組），恩替卡韋治療患者30例（恩替卡韋組）。兩組患者的臨床特征分布比較見表1。

表1 兩組B-NHL患者的臨床特征分布比較

由表1可見，兩組患者性別、年齡、疾病分期及IPI評分等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。所有B-NHL患者的診斷均按2008年造血和淋巴組織腫瘤WHO診斷分類標(biāo)準(zhǔn)[5]。乙型肝炎及HBV攜帶診斷符合2005年中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲學(xué)會修訂的慢性病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.2 治療方法 所有患者均經(jīng)R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、表柔比星、長春地辛、地塞米松）、R-ECHOP（利妥昔單抗、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、表柔比星、長春地辛、地塞米松）、R-FCD（利妥昔單抗、氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、地塞米松）、R-FC（利妥昔單抗、氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺）等方案化療，每例患者至少完成3個療程以上。化療前1周開始接受拉米夫定（100mg/d）或恩替卡韋（0.5mg/d）預(yù)防治療，持續(xù)服用至化療結(jié)束后至少6個月?；熐盎颊呷绻霈F(xiàn)明顯活動性肝炎癥狀，則立即予以抗病毒及護肝、降酶治療，待活動性肝炎得到控制后，開始對原發(fā)病進行化療?；熎陂g如出現(xiàn)肝功能損害則予以對癥治療。ALT≥2.5倍正常值上限時調(diào)整化療用藥劑量或停藥。

1.3 觀察指標(biāo) 首次化療前，所有患者常規(guī)檢查肝功能、乙型肝炎五項標(biāo)志物、HBV-DNA負(fù)荷等。有肝功能異常者，常規(guī)排除甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝病、腫瘤浸潤肝臟等疾病。其后每療程化療前后均檢查肝功能、乙型肝炎五項、HBV-DNA負(fù)荷?；熯^程中，若出現(xiàn)肝功能損害，隨時行乙型肝炎五項標(biāo)志物及HBV-DNA負(fù)荷檢測。拉米夫定組患者治療期間，若出現(xiàn)HBV-DNA負(fù)荷增高，則行YMDD變異（拉米夫定治療慢性乙型肝炎過程中最易發(fā)生變異的區(qū)域）檢測。

1.4 病毒激活及肝功能損害評價標(biāo)準(zhǔn) HBV再激活定義為化療中或化療后出現(xiàn)HBV-DNA滴度＞103拷貝/L或升高10倍以上，或者HBV-DNA水平由陰性轉(zhuǎn)為陽性。肝功能損害判定標(biāo)準(zhǔn)參照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，0度：ALT或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或總膽紅素≤1.25倍正常上限；Ⅰ度：1.26～2.5倍參考范圍上限；Ⅱ度：2.6～5.0倍參考范圍上限；Ⅲ度：5.1～10.0倍參考范圍上限；Ⅳ度：＞10倍參考范圍上限。乙肝病毒相關(guān)肝炎定義為化療期間或化療結(jié)束后的6個月內(nèi)，HBV再激活前或激活的同時出現(xiàn)肝功能損害，除外甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝病、腫瘤浸潤肝臟、藥物等引起的肝功能損害。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，組間計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，當(dāng)理論頻數(shù)＜1時，則采用確切概率法檢驗；組間計量資料比較采用t檢驗或U檢驗。HBV相關(guān)肝炎發(fā)生的危險因素使用單變量分析和逐步邏輯回歸進行分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表2。

由表2可見，拉米夫定組與恩替卡韋組患者的HBV再激活率、肝功能損傷發(fā)生率、HBV相關(guān)肝炎發(fā)生率及化療中斷發(fā)生率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患者的病死率分別為2.5%、0，雖然恩替卡韋組患者病死率相對較低，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 HBV相關(guān)肝炎發(fā)生危險因素分析 109例患者中，28例（25.7%）出現(xiàn)HBV再激活，20例（18.3%）出現(xiàn)HBV相關(guān)肝炎，2例（2%）患者死于爆發(fā)性肝炎。單變量分析提示Ⅲ～Ⅳ分期（90%比55.1%，P＜0.01）是HBV相關(guān)肝炎發(fā)生的一個危險因素，但是使用逐步邏輯回歸進行分析，提示分期不是HBV相關(guān)肝炎發(fā)生的獨立危險因素，見表3。

表3 HBV相關(guān)肝炎發(fā)生的危險因素

3 討論

HBV再激活是HBsAg陽性患者接受抗腫瘤治療中的常見并發(fā)癥。HBsAg（+）的B-NHL患者在化療后出現(xiàn)HBV再激活的概率約為20%～55%，高于其他腫瘤2～3倍[7]。目前關(guān)于利妥昔單抗使用后發(fā)生HBV再激活導(dǎo)致爆發(fā)性肝炎的報道越來越多見[8]。與傳統(tǒng)的化療方案相比，接受含利妥昔單抗的聯(lián)合方案化療的患者，其HBV再激活的風(fēng)險可能會增加。

Chen等[9]報道，未接受預(yù)防性抗病毒治療的HBsAg（+）的B-NHL患者在化療過程中有60%發(fā)生HBV再激活，其中25%患者死于爆發(fā)性肝炎。Pei等[10]的一項回顧性研究分析，接受利妥昔單抗聯(lián)合化療的HBsAg（+）的B-NHL患者中，接受抗病毒治療的患者無一例發(fā)生HBV再激活，而未接受抗病毒治療的10例患者，8例（80%）患者發(fā)生HBV再激活，其中1例（10%）死于爆發(fā)性肝炎。本研究中，接受預(yù)防性抗病毒治療后，有25.7%的患者發(fā)生HBV再激活，2%患者死亡，低于上述文獻(xiàn)報道，因此對于HBsAg（+）的B-NHL患者，應(yīng)盡早接受預(yù)防性抗病毒治療。

拉米夫定是臨床上常用的抗病毒藥物，它能明顯降低HBsAg陽性的腫瘤患者化療后的HBV再激活率[11]。但其本身也存在一定不足，例如用藥時間延長后出現(xiàn)的耐藥性、YMDD變異和停藥后出現(xiàn)的延遲性HBV再激活等[12]。目前關(guān)于其他能高效抑制HBV復(fù)制和低耐藥發(fā)生率的核苷酸類似物的使用的病例逐漸被報道，如恩替卡韋、恩替福韋酯等。有報道指出，和拉米夫定相比，恩替卡韋長期用藥的耐藥率相對較低，并且可以更有效的抑制HBV-DNA的病毒復(fù)制[13]。但是，關(guān)于恩替卡韋預(yù)防治療淋巴瘤化療期間乙肝病毒激活的數(shù)據(jù)較為少見[12]。本研究主要目的是分析比較恩替卡韋和拉米夫定預(yù)防性治療HBV再激活的療效。本研究結(jié)果顯示，恩替卡韋能夠更有效的預(yù)防HBV再激活、肝功能損害、HBV相關(guān)肝炎和化療中斷發(fā)生率。因此，對于接受化療的HBsAg陽性的B-NHL患者，恩替卡韋是抗乙型肝炎病毒治療的較好的選擇。

HBV相關(guān)肝炎的發(fā)生主要取決于HBV病毒負(fù)荷量和人體免疫功能之間的平衡關(guān)系：如果病毒負(fù)荷量較低，HBV再激活表現(xiàn)為自限性，其肝功能仍然處于正常范圍；如果病毒負(fù)荷量較高，則會激活免疫介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致肝功能損害[14]。有學(xué)者建議化療前HBVDNA負(fù)荷量可作為預(yù)測病毒再激活的獨立危險因素[15]。本研究中，共有28例患者出現(xiàn)化療后HBV再激活，其中24例出現(xiàn)肝損傷，20例出現(xiàn)HBV相關(guān)肝炎。因此，化療前HBV-DNA負(fù)荷升高更容易引發(fā)HBV相關(guān)肝炎。但是化療后HBV-DNA負(fù)荷升高并不完全會引發(fā)HBV相關(guān)肝炎，定期HBV-DNA負(fù)荷檢測是確定肝功能損害是否由HBV復(fù)制引起的有效方法。

B-NHL患者化療周期的延長增加了拉米夫定的用藥時間，從而增加了拉米夫定使用的耐藥性、YMDD變異和停藥后出現(xiàn)的延遲性HBV再激活的可能性。本研究結(jié)果表明，臨床上可以根據(jù)B-NHL的臨床分期選擇抗病毒治療藥物。因為分期較早（Ⅰ～Ⅱ期）的B-NHL患者，其所需化療療程相對較少，可以選擇拉米夫定作為抗病毒治療藥物。但是對于分期較晚（Ⅲ～Ⅳ期）的BNHL患者，其化療療程相對較多，拉米夫定對其HBV再激活的作用有限，HBV相關(guān)的肝炎多發(fā)生于Ⅲ～Ⅳ期的B-NHL患者。此外，使用拉米夫定抗病毒治療后出現(xiàn)耐藥的患者，加用恩替卡韋治療后，比初始使用恩替卡韋抗病毒治療的患者，更容易產(chǎn)生恩替卡韋耐藥[16]。本研究中，90%的發(fā)生HBV相關(guān)肝炎的患者的分期為Ⅲ～Ⅳ期。因此，對于分期較晚的B-NHL患者，恩替卡韋可作為預(yù)防治療HBV再激活首選藥物。

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Comparison of lamivudine and entecavir in preventing hepatitis B reactivation in B-cell non-Hodgkin's lymphoma patients during chemotherapy and the risk factors of hepatitis B occurrence

ObjectiveThis study was designed to compare the efficacy of lamivudine and entecavir in preventing hepatitis B reactivation in B-cell non-Hodgkin's lymphoma(B-NHL)patients undergoing rituximab-based treatment．Methods A retrospective study of the prevalence and mortality of HBV reactivation and the rates of hepatitis in 109 cases of patients with HBV virus and B-NHL undergoing rituximab-based chemotherapy treatment was taken,A total of 79 patients received lamivudine and 30 patients received entecavir．These patients received either lamivudine or entecavir during chemotherapy and for 6 months after completion of chemotherapy． Results The rates of hepatitis B reactivation in the lamivudine group or entecavir group were 31．6%and 10．0%;the occurrence rates of liver function damage were 27．8%and 6．7%,the rates of HBV-related hepatitis were 24．1%and 3．3%;and the disruption of chemotherapy were 22．8%and 3．3%,respectively,with statistical significance(P＜0．05)．There were no significant difference in mortality(2．5%vs 0)．Most of all patients with hepatitis B reactivation had B-cell non-Hodgkin's lymphoma(stage III-IV)．Conclusion In B-NHL patients under rituximab combination chemotherapy treatment, entecavir is more effective than lamivudine in preventing hepatitis B reactivation．For patients with advanced stage disease,entecavir should be considered the primary preventive therapy．

B-cell non-Hodgkin's lymphoma Rituximab Hepatitis B virus Reactivation Lamivudine;Entecavir

2014-03-17）

（本文編輯：田云鵬）

310006 南京醫(yī)科大學(xué)附屬杭州醫(yī)院（杭州市第一人民醫(yī)院）血液科

錢申賢，E-mail:sxqian@hotmail.com