馬祖祥，趙維玲，高曉潔，李永柏

(深圳市兒童醫(yī)院腎臟免疫科，廣東 深圳 518026)

ChinJAllergyClinImmunol，2014，8(3)：228- 232

免疫系統(tǒng)與抗原接觸，產(chǎn)生對(duì)其初次特異性應(yīng)答；當(dāng)免疫系統(tǒng)再次與該抗原接觸時(shí)，通常會(huì)產(chǎn)生再次應(yīng)答，這一現(xiàn)象稱之為免疫的記憶性。無論體液免疫或細(xì)胞免疫，再次應(yīng)答都具有迅速、強(qiáng)烈、特異性升高和持久的特點(diǎn)。免疫記憶在體內(nèi)可維持很長(zhǎng)時(shí)間，在沒有接觸同一病原微生物的情況下，人體對(duì)黃熱病病毒的保護(hù)性免疫記憶可以維持75年，對(duì)麻疹病毒和脊髓灰質(zhì)炎病毒的免疫記憶可分別維持65和40年[1]。因此，免疫記憶現(xiàn)象的存在可以防止同一疾病的再次發(fā)生，對(duì)人體產(chǎn)生保護(hù)作用。但免疫記憶對(duì)人體不只有保護(hù)作用，在某些特定的生理或病理情況下也會(huì)影響疾病的發(fā)生，發(fā)展以及治療效果，對(duì)人體產(chǎn)生負(fù)面影響，即免疫記憶對(duì)人體是一把雙刃劍。本文就免疫記憶對(duì)人體的雙重作用作一綜述。

免疫記憶現(xiàn)象概述

體液免疫和細(xì)胞免疫均具有記憶性。前者是由記憶性B細(xì)胞及其產(chǎn)生的抗體介導(dǎo)，記憶性B細(xì)胞表達(dá)CD27，并較初始B細(xì)胞表達(dá)較高水平的CD44，其表達(dá)mIg，但不能大量產(chǎn)生抗體[2]；后者由記憶性T細(xì)胞介導(dǎo)，初始T細(xì)胞表面表達(dá)CD45RA+，記憶T細(xì)胞表面表達(dá)CD45RA-CD45RO+。根據(jù)歸巢特點(diǎn)和效應(yīng)功能記憶T細(xì)胞至少又可以分為2個(gè)亞群，即中央型記憶T細(xì)胞(central memory， Tcm)和效應(yīng)型記憶T細(xì)胞(effector memory， Tem)。Tcm高表達(dá)CCR7和CD62L，而Tem低表達(dá)或不表達(dá)CCR7和CD62L。Tem存在于非淋巴組織，在效應(yīng)功能上比Tcm分化程度高，再次接觸相同抗原時(shí)能迅速發(fā)揮效應(yīng)功能；而Tcm高表達(dá)淋巴細(xì)胞歸巢受體，遷移并聚集至次級(jí)淋巴器官，對(duì)凋亡耐受性強(qiáng)，具有更高的生存能力和增殖潛能，再次接觸相同抗原時(shí)不能迅速發(fā)揮效應(yīng)功能，卻能夠擴(kuò)增分化補(bǔ)充周圍器官中的效應(yīng)T細(xì)胞[3]。

免疫記憶的雙重作用

免疫記憶在病原微生物感染中的作用

抵御和清除入侵的病原微生物是免疫系統(tǒng)的基本功能，初次免疫應(yīng)答后產(chǎn)生的抗體和或免疫記憶細(xì)胞在機(jī)體再次接觸相同病原體時(shí)會(huì)迅速產(chǎn)生更強(qiáng)的再次免疫應(yīng)答，阻止機(jī)體再次出現(xiàn)同一疾病或減輕疾病的程度，對(duì)人體具有保護(hù)作用。基于免疫記憶在抗感染免疫中的這種作用原理，人們采用疫苗來防治疾病，疫苗能模擬自然感染而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性免疫記憶，但不像自然感染那樣引起疾病。眾所周知，天花在地球上被消滅是長(zhǎng)期和廣泛使用牛痘疫苗的結(jié)果，這是人類歷史上第一個(gè)使用疫苗消滅的傳染病，疫苗的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用是人類在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里最偉大的發(fā)明之一[1]。

在抗感染免疫中免疫記憶對(duì)人體也有不利影響。研究表明，在急性和慢性病毒感染過程中記憶CD8+T細(xì)胞的形成和功能也不同：急性病毒感染后，抗原特異性記憶性CD8+T細(xì)胞發(fā)揮功能，是保護(hù)性免疫的重要組成成分；而在慢性感染時(shí)常導(dǎo)致不同程度的病毒特異性記憶性CD8+T細(xì)胞功能受損，這種受損的記憶性CD8+T細(xì)胞反而成為病毒的“庇護(hù)所”，成為宿主不能清除持續(xù)存在病原體的主要原因，乙型肝炎病毒的持續(xù)存在就是例證之一[4]。

免疫記憶在腫瘤免疫中的作用

有研究利用免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在直腸癌標(biāo)本中檢測(cè)出CD8+Tem，其比例越高越有利于患者的預(yù)后[5]，在卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌也有類似發(fā)現(xiàn)，提示記憶性細(xì)胞參加了自身的抗癌免疫過程；另有研究則發(fā)現(xiàn)在黑色素瘤患者的引流淋巴結(jié)中存在的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞主要是表達(dá)CD45RO的記憶亞群，其高表達(dá)的白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)-β等免疫抑制性因子，能有效抑制效應(yīng)細(xì)胞的功能，并認(rèn)為這是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要原因[6]。

免疫治療目前已逐漸成為腫瘤治療研究的重點(diǎn)，給患者回輸腫瘤特異性記憶性T細(xì)胞的過繼免疫治療法是腫瘤免疫治療的有效方法之一，這種方法是利用記憶性T細(xì)胞對(duì)腫瘤相關(guān)抗原再次刺激后表現(xiàn)出強(qiáng)烈有效的免疫應(yīng)答，從而發(fā)揮特異性抗腫瘤效應(yīng)的[7]。過繼轉(zhuǎn)移的細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)必須具備以下幾個(gè)條件[8]：(1)通過主動(dòng)免疫，T細(xì)胞必須能夠在體內(nèi)被腫瘤抗原激活；(2)T細(xì)胞必須能夠大量增殖到相當(dāng)程度從而對(duì)已經(jīng)形成的腫瘤發(fā)揮作用；(3)腫瘤特異性T細(xì)胞必須在體內(nèi)存活足夠長(zhǎng)的時(shí)間以完成殺傷腫瘤細(xì)胞的功能。利用過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移法治療腫瘤的結(jié)果表明，CD8+Tcm而不是CD8+Tem細(xì)胞具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，這是因?yàn)?1)與Tcm相比，Tem淋巴細(xì)胞歸巢受體和共刺激分子的不斷下降；(2)Tem不能產(chǎn)生IL-2等維持初記憶細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的細(xì)胞因子；(3)Tem已進(jìn)入了一種凋亡前的衰老狀態(tài)。

免疫記憶在移植免疫中的作用

器官移植目前已成為治療多種終末期疾病的有效手段，移植物能否長(zhǎng)期存活依賴于對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫排斥反應(yīng)的耐受。記憶性T細(xì)胞能識(shí)別供體同種抗原，引起移植排斥反應(yīng)，危及移植器官的長(zhǎng)期存活，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)暴露于同種抗原時(shí)CD8+和CD4+記憶T細(xì)胞可快速增生，分化為效應(yīng)T細(xì)胞，浸潤(rùn)至移植組織內(nèi)發(fā)揮對(duì)移植物的破壞作用[9]。

記憶性細(xì)胞對(duì)移植的作用不僅表現(xiàn)為可以介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)，還表現(xiàn)在其對(duì)抗排斥治療的干擾作用和阻止移植耐受的誘導(dǎo)，成功移植的受體內(nèi)記憶性T細(xì)胞出現(xiàn)的頻度明顯降低[10]。目前，抗排斥治療的方法主要包括淋巴細(xì)胞清除、免疫抑制劑的使用和共刺激信號(hào)阻斷劑的使用等。但由于記憶T細(xì)胞抗凋亡能力明顯強(qiáng)于初始T細(xì)胞而難以被全身X線照射，抗體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解及免疫毒素療法等清除淋巴細(xì)胞的方法清除；移植患者需要長(zhǎng)期規(guī)律地使用免疫抑制劑，但免疫抑制劑的使用在控制早期排斥反應(yīng)的同時(shí)，對(duì)移植物的長(zhǎng)期生存并無顯著改善，這可能是因?yàn)橛洃汿細(xì)胞對(duì)常規(guī)免疫抑制劑不敏感造成的，免疫抑制劑治療也不能抑制記憶性T細(xì)胞的產(chǎn)生和維持；另外，記憶細(xì)胞對(duì)共刺激信號(hào)的依賴很低，故可以逃避共刺激阻斷劑介導(dǎo)的抗移植排斥反應(yīng)。

除實(shí)體器官的移植外，白血病等血液系統(tǒng)疾病需要進(jìn)行骨髓或造血干細(xì)胞移植，供體免疫細(xì)胞在移植后可攻擊宿主正常組織器官產(chǎn)生多器官功能損害，引起移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)。GVHD 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與主要組織相容性抗原的相合程度關(guān)系最為密切；但即使次要組織相容性抗原有輕微不同的同胞間移植仍能產(chǎn)生嚴(yán)重的GVHD，這主要與移植物中記憶性T淋巴細(xì)胞的數(shù)量有關(guān)，異基因記憶CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生于GVHD發(fā)生過程中并引起持續(xù)的宿主組織損傷[11]。當(dāng)然，在骨髓或造血干細(xì)胞移植中，記憶性T淋巴細(xì)胞不只是引起GVHD，還可以與宿主白血病細(xì)胞的產(chǎn)生免疫反應(yīng)，清除受者體內(nèi)殘留白血病或腫瘤細(xì)胞，這就是移植物抗白血病效應(yīng)(graft versus leukemia，GVL)，是骨髓移植后的主要抗腫瘤效應(yīng)，對(duì)受體具有保護(hù)作用。研究表明，記憶性T細(xì)胞在骨髓移植后所發(fā)揮的不同作用是由不同的記憶性T細(xì)胞亞群所介導(dǎo)：CD45RC(low)CD4+記憶T細(xì)胞不僅不具有GVHD作用，而且還具有誘導(dǎo)增強(qiáng)GVL效應(yīng)的作用；而CD45RC(high)CD4+記憶T細(xì)胞可以誘導(dǎo)急性和慢性GVHD的產(chǎn)生。CD62L-記憶T細(xì)胞比CD62L+記憶T細(xì)胞具有更強(qiáng)的抑制GVHD和誘導(dǎo)GVL效應(yīng)的作用[12]。

免疫記憶在自身免疫性疾病和變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)生發(fā)展中的作用

免疫系統(tǒng)通常對(duì)自身成分處于耐受狀態(tài)，以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定，免疫系統(tǒng)的自身穩(wěn)定功能失調(diào)就會(huì)產(chǎn)生自身反應(yīng)性抗體和或自身反應(yīng)性TB淋巴細(xì)胞，攻擊自身細(xì)胞或分子，導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化患者外周血CD8+Tcm明顯增多而CD8+Tem明顯減少，提示多發(fā)性硬化發(fā)生過程中存在著記憶性T細(xì)胞亞群，尤其是CD8+記憶性T細(xì)胞亞群的異常改變。這可能與維持多發(fā)性硬化免疫應(yīng)答發(fā)生后的持續(xù)過程相關(guān)[13]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中也有類似發(fā)現(xiàn)[14]；除記憶性T細(xì)胞外，記憶性B細(xì)胞亞群也有變化，研究發(fā)現(xiàn)慢性活動(dòng)性嗜酸性肉芽腫患者外周血記憶性B細(xì)胞增高[15]，靜止期系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者記憶性B細(xì)胞較活動(dòng)期系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的低[16]。深入研究發(fā)現(xiàn)還狼瘡腎患者外周血中效應(yīng)型記憶性CD8+T細(xì)胞降低，尿中的增高，提示狼瘡腎患者的記憶性T細(xì)胞從外周血轉(zhuǎn)移至腎臟產(chǎn)生損傷[17]。還有研究者將多發(fā)性硬化患者的記憶性B細(xì)胞和健康人的CD4+T細(xì)胞共同培養(yǎng)，可激發(fā)CD4+T細(xì)胞增殖并分泌IFN-γ等可引起組織損傷的細(xì)胞因子[18]；這些研究均提示記憶細(xì)胞參與了自身免疫性疾病的發(fā)生。還有研究者從另外的側(cè)面證明了這一點(diǎn)：Fas 基因的缺陷或FcγIIB受體缺陷導(dǎo)致的Tem凋亡受阻或記憶性B細(xì)胞持續(xù)活化可誘發(fā)系統(tǒng)性的自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡的疾病[19]。在哮喘等變態(tài)反應(yīng)性疾病中，目前已有研究發(fā)現(xiàn)哮喘患兒外周血CD8+CD45RO+記憶性細(xì)胞增高[20]，且重度者較輕度者明顯增高[21]，提示記憶細(xì)胞參與了哮喘的發(fā)生和發(fā)展。除參與自身免疫性疾病和變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)生發(fā)展外，記憶細(xì)胞也介導(dǎo)了其治療效應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)川崎病患兒在用丙種球蛋白前在外周血可測(cè)得中心型和效應(yīng)型記憶性T細(xì)胞，用丙種球蛋白2周內(nèi)中心型和效應(yīng)型記憶性T細(xì)胞增加，在緩解期效應(yīng)型記憶性T細(xì)胞降低，中心型記憶性T細(xì)胞增高，此后記憶性T細(xì)胞消失，代之以調(diào)節(jié)性T細(xì)胞[22]；I型糖尿病患者谷氨酸脫羧酶65(GAD65)特異的記憶性CD4+T細(xì)胞明顯增高[23]，而在用疫苗誘導(dǎo)免疫耐受的方法治療I型糖尿病時(shí)記憶性CD4+T細(xì)胞明顯降低，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞明顯增高[24]。

總結(jié)和展望

免疫記憶在不同的生理或病理?xiàng)l件下對(duì)機(jī)體的作用不同，具有“兩面性”，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)充分利用這一特點(diǎn)揚(yáng)長(zhǎng)避短，因“病”制宜，為防病和治病服務(wù)。疫苗設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)根據(jù)不同病原體感染免疫應(yīng)答的類型，設(shè)計(jì)出容易誘導(dǎo)相應(yīng)抗體或記憶性細(xì)胞的疫苗，且單次接種就可產(chǎn)生較強(qiáng)和較持久的免疫記憶，從而可以減少接種次數(shù)，更好地預(yù)防疾病。腫瘤和移植免疫方面應(yīng)深入研究不同亞群的記憶性細(xì)胞的特征，功能，形成途徑以及維持因素，進(jìn)而分離和誘導(dǎo)出具有保護(hù)作用的亞群，并探索其長(zhǎng)期維持的方法，剔除具有不利作用的亞群或縮短其記憶維持時(shí)間，將為移植免疫耐受的誘導(dǎo)和腫瘤的免疫治療開辟新的途徑。

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