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        抗β2糖蛋白Ⅰ抗體在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血栓形成中的作用

        2014-04-09 02:01:12郭文玲曾曉虹
        關(guān)鍵詞:磷脂栓塞血栓

        郭文玲,薛 原,曾曉虹

        (福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕血液科,福州 350005)

        ChinJAllergyClinImmunol,2014,8(3):211- 215

        系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種自身免疫介導(dǎo)的彌漫性結(jié)締組織病,可出現(xiàn)動靜脈血栓形成等癥狀??沽字贵w綜合征(antiphospholipid antibody syndrome, APS)亦為自身免疫性疾病,臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)動靜脈血栓形成和病態(tài)妊娠等,APS患者血清學(xué)中檢查可特征性地出現(xiàn)抗磷脂抗體。其中,抗β2糖蛋白I(anti-β2-glycoprotein I,aβ2GPI)抗體已被證實與APS相關(guān)的血栓形成密切相關(guān)。

        SLE患者體內(nèi)也常可檢出aβ2GPⅠ抗體,且aβ2GPⅠ抗體與血栓形成的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。但是,在aβ2GPⅠ抗體陽性的SLE患者中,僅部分患者發(fā)生血栓栓塞,經(jīng)歷APS病程。那么,aβ2GPⅠ抗體在未發(fā)生臨床血栓事件的SLE患者體內(nèi)是否具有致病作用,已經(jīng)引起臨床工作者質(zhì)疑。本研究同時檢測SLE患者aβ2GPI的IgA、IgG、IgM等3類抗體水平,分析其與SLE患者發(fā)生臨床血栓事件之間的關(guān)系,探討aβ2GPI在SLE血栓形成中的臨床意義。

        對象和方法

        對象

        福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕血液科的SLE患者和原發(fā)性APS患者,SLE診斷符合1997年美國風(fēng)濕病協(xié)會修訂標(biāo)準(zhǔn)。常規(guī)實驗室檢測aβ2GPⅠ抗體陽性:IgA、IgG和IgM 3類總aβ2GPⅠ抗體,間隔6周且2次以上為陽性,水平呈中、高度升高。納入患者需排除傳統(tǒng)血栓栓塞易患因素(高血脂、高血壓、高血糖、骨折、長期臥床、嚴(yán)重低蛋白血癥、大量使用利尿劑和心房纖顫),以及可能引起aβ2GPⅠ抗體一過性升高的可疑因素(肝炎病毒感染和腫瘤)等。血栓栓塞由造影、多普勒超聲、影像學(xué)或組織病理學(xué)證實。

        分組

        aβ2GPⅠ抗體陽性的原發(fā)性APS患者納入PAPS組。SLE患者根據(jù)臨床是否發(fā)現(xiàn)血栓事件分為SLE-非血栓組(SLE-non-APS組)和SLE-血栓組(SLE-APS組)。

        將所有發(fā)生臨床血栓事件的患者(SLE-APS組+PAPS組)中發(fā)生動脈血管栓塞事件者納入APS-A組,發(fā)生靜脈血管栓塞事件者納入APS-V組。

        方法

        標(biāo)本采集與儲存:清晨空腹抽取所有受試者靜脈血3~5 ml,室溫放置約1 h。普通離心機3 500 rmin離心約20 min,留取血清并保存于-20℃冰箱。

        檢測指標(biāo)與方法:應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實驗方法檢測aβ2GPI的IgA、IgG、IgM 3類抗體水平。試劑盒由上海聯(lián)碩生物科技有限公司提供。

        統(tǒng)計學(xué)處理

        結(jié)  果

        一般情況

        共納入82例患者,SLE患者64例,原發(fā)性APS患者18例(PAPS組)。PAPS組患者年齡32~76歲,平均(49±10)歲。64例SLE患者中,SLE-non-APS組52例,年齡18~71歲,平均(38±14)歲;SLE-APS組12例(12/64,18.75%),年齡32~58歲,平均(42±9)歲。SLE-non-APS組與SLE-APS組比較,以及SLE-APS組與PAPS組比較年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

        所有發(fā)生臨床血栓事件患者(SLE-APS組+PAPS組)共30例,其中APS-A組23例,年齡32~76歲,平均(46±10)歲;APS-V組7例,年齡32~59歲,平均(46±11)歲。APS-A組與APS-V組年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),有可比性。

        aβ2GPⅠ抗體表達

        SLE-APS組aβ2GPI-IgA、aβ2GPI-IgM血漿水平明顯低于SLE-non-APS組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),aβ2GPI-IgG血漿水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。SLE-APS組和PAPS組aβ2GPI-IgA、aβ2GPI-IgG、aβ2GPI-IgM血漿水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。

        血栓事件與aβ2GPⅠ抗體表達

        SLE-APS+PAPS組aβ2GPI-IgA、aβ2GPI-IgM血漿水平明顯低于SLE-non-APS組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);兩組aβ2GPI-IgG水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

        表1 各組aβ2GPⅠ抗體表達比較

        Table 1 Comparison of expression of anti-β2-glycoprotein I antibody in each group (×10-8 molL)

        表1 各組aβ2GPⅠ抗體表達比較

        分組nIgAIgGIgMSLE?APS組1213±04a15±0310±02bSLE?non?APS組5218±0916±0615±07PAPS組1810±0415±0411±06SLE?APS+PAPS組3011±04b15±0311±05cAPS?A組2311±0414±03d12±05eAPS?V組711±0317±0307±01

        SLE-APS:系統(tǒng)性紅斑狼瘡-血栓;SLE-non-APS:系統(tǒng)性紅斑狼瘡-非血栓;PAPS:原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征;APS-A:SLE-APS組和PAPS組中發(fā)生動脈血管栓塞事件者;APS-V:SLE-APS組和PAPS組中發(fā)生靜脈血管栓塞事件者;與SLE-non-APS組比較,aP=0.002,bP=0.000,cP=0.001;與APS-V組比較,dP=0.043,eP=0.000

        動、靜脈血栓形成與aβ2GPⅠ抗體

        APS-A組aβ2GPI-IgM血漿水平高于而aβ2GPI-IgG血漿水平APS-V組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05);兩組aβ2GPI-IgA血漿水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

        討  論

        SLE是繼發(fā)性APS的典型代表,aβ2GPⅠ抗體是SLE患者體內(nèi)常見的自身抗體。aβ2GPⅠ抗體陽性的SLE患者中僅部分發(fā)生血栓/栓塞。為準(zhǔn)確評估aβ2GPI的IgG,IgM,IgA 3類抗體在未發(fā)生臨床血栓事件和并發(fā)臨床血栓事件的SLE患者,以及發(fā)生臨床血栓事件的非SLE患者中的不同表達情況及意義,本研究對象篩選時盡可能排除傳統(tǒng)易患因素和可能引起aβ2GPⅠ抗體一過性升高的可疑因素。

        抗磷脂抗體是一種針對各種負(fù)電荷磷脂-蛋白復(fù)合物的自身抗體或同種抗體,主要包括抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物和aβ2GPⅠ抗體。曾經(jīng)認(rèn)為,上述自身抗體結(jié)合于帶負(fù)電荷的磷脂。但是研究表明,這些抗體不是結(jié)合于帶負(fù)電荷的磷脂,而是磷脂結(jié)合蛋白?,F(xiàn)在普遍認(rèn)為,APS中最重要的靶抗原是β2糖蛋白I(β2-glycoprotein I,β2GPI)或β2GPI-磷脂結(jié)合復(fù)合物,β2GPI才是導(dǎo)致血栓病態(tài)和致死的主要介質(zhì),而aβ2GPⅠ抗體比抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝物在血栓形成患者中更具有特異性。在動物實驗中,研究人員從APS患者中分離出aβ2GPⅠ抗體,注入小鼠體內(nèi),結(jié)果示小鼠血栓形成的發(fā)病率明顯增加[1-3]。Arad等[4]發(fā)現(xiàn),純化的自身抗體以劑量依賴的方式增加血栓大小。然而,aβ2GPⅠ抗體陽性的SLE患者中僅部分發(fā)生血栓/栓塞。本研究64例aβ2GPⅠ抗體陽性的SLE患者中,只有12例患者發(fā)生臨床血栓事件,陽性率為18.75%。根據(jù)aβ2GPⅠ抗體重鏈免疫原性不同,其可分為IgA、IgG、IgM 3類,目前國內(nèi)外對這3類抗體的研究尚不多見。有研究認(rèn)為,aβ2GPI-IgA在SLE患者中出現(xiàn)頻率很高[5-7]。研究人員檢測了SLE患者和健康對照組的抗心磷脂抗體和aβ2GPⅠ抗體發(fā)現(xiàn),SLE患者aβ2GPI-IgA和抗心磷脂抗體陽性率明顯高于健康對照組[5]。Lakos等[8]評估了33例APS患者,發(fā)現(xiàn)59.3%的患者aβ2GPI-IgA。Lee等[9]分析了270例SLE患者aβ2GPI的特異性,IgG、IgM和IgA類aβ2GPⅠ抗體的陽性率分別為38.1%、13.7%和34.8%。Mehrani和Petri[10]的研究顯示,IgG、IgM和IgA類的aβ2GPⅠ抗體陽性率依次為5.4%、15.8%和20.2%;且另外分析發(fā)現(xiàn),IgM類(28.9%)和IgA類(22.2%)aβ2GPⅠ抗體常見。關(guān)于這3類抗體與血栓關(guān)聯(lián)性的研究較少,且研究結(jié)果和理解尚未取得一致,甚至存在結(jié)論相反的情況。有學(xué)者認(rèn)為,aβ2GPI-IgA與血栓病史明顯相關(guān)[5-6]。但是,有的研究卻支持與血栓/栓塞發(fā)生相關(guān)的主要是aβ2GPI-IgG[11]。這或許是由于多數(shù)調(diào)查研究是回顧性的,且實驗方法和條件往往不同,研究個體間存在其他血栓性疾病危險因素。

        本實驗研究結(jié)果顯示,SLE患者中未發(fā)生臨床血栓事件患者aβ2GPI-IgA、aβ2GPI-IgM血漿表達水平顯著高于發(fā)生血栓事件的患者,aβ2GPI-IgG血漿水平與后者差異無統(tǒng)計學(xué)意義;未發(fā)生臨床血栓事件的患者aβ2GPI-IgA、aβ2GPI-IgM 濃度亦高于發(fā)生臨床血栓的患者,兩組患者的aβ2GPI-IgG濃度無明顯差異。這提示,aβ2GPⅠ抗體的存在或濃度水平并不是SLE血栓形成的必然相關(guān)因素,且本研究也不支持IgA、IgM和IgG類aβ2GPⅠ抗體在誘發(fā)SLE并發(fā)臨床血栓事件中有明確差異性。

        研究人員對IgA、IgG和IgM 3類aβ2GPⅠ抗體與血栓事件發(fā)生的關(guān)聯(lián)性尚未得到一致結(jié)論。但也有人提出,3類aβ2GPⅠ抗體與動脈血栓事件和靜脈血栓事件的關(guān)聯(lián)性不同。部分專家認(rèn)為,IgM類抗體和動脈血栓形成有關(guān),而IgG類抗體則和靜脈血栓形成相關(guān)[12]。Mehrani和Petri[10]的研究顯示,IgA和IgG類抗體和靜脈血栓形成有明顯相關(guān)性,且IgG類抗體和靜脈血栓的關(guān)聯(lián)性更強,但IgM類抗體與動、靜脈血栓形成均無顯著關(guān)聯(lián)。本研究發(fā)現(xiàn),無論有無SLE基礎(chǔ)免疫性疾病,在發(fā)生臨床血栓事件的患者中,發(fā)生靜脈血栓事件的患者aβ2GPI-IgG水平顯著高于發(fā)生動脈血栓事件的患者,而aβ2GPI-IgM濃度明顯低于后者,兩組患者aβ2GPI-IgA水平無明顯差異。本研究結(jié)果更支持aβ2GPI-IgG和靜脈血栓關(guān)聯(lián),aβ2GPI-IgM和動脈血栓形成有關(guān)的結(jié)論。

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