王　立，陳　華，錢　敏，周佳鑫，吳慶軍，鄭文潔，張奉春

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點實驗室，北京 100730)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是彌漫性結(jié)締組織病的一個原型，以自身抗體形成，抗原抗體復(fù)合物沉積致血管炎，引起皮膚、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多臟器損害為主要表現(xiàn)。SLE臨床疾病譜較廣，神經(jīng)精神狼瘡(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)是其常見和重要的臨床表現(xiàn)。顱內(nèi)靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)在SLE中罕見，但有致殘甚至致命風(fēng)險。目前，國內(nèi)外對SLE合并CVST的報道僅限于個案，缺少大樣本研究。本文通過對近10余年北京協(xié)和醫(yī)院SLE患者合并CVST的臨床資料進行總結(jié)，以期增加臨床醫(yī)生對該表現(xiàn)的認識和理解，做到早期識別以利于改善預(yù)后。

資料和方法

病例來源

2000年1月至2013年6月北京協(xié)和醫(yī)院SLE 合并CVST住院患者臨床資料。SLE符合1997年美國風(fēng)濕病協(xié)會(American College of Rheumatology，ACR)SLE分類標準[1]，抗磷脂綜合征診斷依據(jù)2006年分類標準[2]。CVST診斷通過臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、影像學(xué)資料得出，由至少1名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師確認，已除外頭面部感染、外傷等病因所致，無長期吸煙、口服避孕藥史，非妊娠和產(chǎn)褥期，且除外其他NPSLE原因所致。

方法

分析患者一般情況、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征、腦脊液變化、狼瘡活動度、實驗室檢查、影像學(xué)、治療及預(yù)后等臨床資料。

統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié)　　果

一般情況

SLE合并CVST患者 13例，占同期SLE住院患者0.29%(13/4540)。女10例，男3例；平均年齡30.5(12～52)歲；平均病程12(4～120)個月，其中4例以CVST起病。

神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

臨床癥狀及體征：頭痛11例(84.6%)，視力下降7例(53.8%)，意識障礙5例(38.5%)，眼瞼、結(jié)膜水腫4例(30.8%)，癲癇4例(30.8%)，惡心、嘔吐3例(23.1%)，聽力下降2例(15.4%)，復(fù)視、眼球運動障礙1例(7.7%)(表1)。

腦脊液檢查：腦脊液壓力升高(>180 mm H2O)9例(69.2%)，其中7例>330 mm H2O(表1)。腦脊液常規(guī)檢查示白細胞數(shù)計數(shù)為0～90×106/L。生化檢查提示，蛋白量升高5例(0.99～4.08 g/L)、正常8例，所有患者氯化物和葡萄糖含量均正常。寡克隆區(qū)帶陽性2例；髓鞘堿性蛋白升高4例。

影像學(xué)：磁共振靜脈血管成像(magnetic resonance venography，MRV)示靜脈竇流空信號異?；蜷]塞，提示血栓形成。最常受累部位依次為橫竇11例、乙狀竇8例、上矢狀竇4例、下矢狀竇1例，多數(shù)(10/13)患者為2處以上靜脈竇血栓形成。頭顱磁共振顯像(magnetic resonance imaging，MRI)示合并蛛網(wǎng)膜下腔出血2例，多發(fā)腦梗死3例，皮層下多發(fā)水腫信號2例，中耳乳突炎及蝶竇炎1例，頸內(nèi)動脈閉塞1例。

表1　系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并顱內(nèi)靜脈竇血栓形成患者臨床資料Table 1　Clinical data of patients with systemic lupus erythematosus combined with cerebral venous sinus thrombosis

WBC：外周血白細胞計數(shù)；PLT：血小板計數(shù)；PAH：肺動脈高壓；MP：甲潑尼龍；CTX：環(huán)磷酰胺；FK506：他克莫司

其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)

主要包括血小板下降(9/13)、腎臟病變(血尿、蛋白尿或肌酐升高)(9/13)、發(fā)熱(5/13)、顴部紅斑(5/13)、關(guān)節(jié)腫痛(5/13)、胸腔積液(5/13)、心肌病變(2/13)等。除去CVST外，SLE疾病活動指數(shù)(systemic lupus erythematosus diease activity index，SLEDAI)>10分者10例，6～9分者3例，平均為(11.7±2.8)分。

實驗室檢查

外周血白細胞下降4例(2.3×109/L～3.8×109/L)，貧血4例(血紅蛋白69～108 g/L)，血小板計數(shù)下降9例(9×109/L～87×109/L)。血清白蛋白降低8例(24～33 g/L)，平均(32.0±7.6) g/L。IgG升高3例(17.5～43.7 g/L)。血脂(膽固醇、低密度脂蛋白)升高者5例。補體C3、C4下降10例。13例患者抗核抗體均為陽性，抗SSA抗體陽性8例，抗雙鏈DNA抗體陽性者6例，抗Sm抗體陽性6例，抗rRNP抗體陽性4例。13例患者均檢測了抗磷脂抗體，其中2例抗心磷脂抗體和抗β2糖蛋白抗體陽性，2例狼瘡抗凝物陽性。3例患者進行蛋白C、蛋白S、抗蛋白酶Ⅲ檢查，其中2例蛋白C升高，1例蛋白S升高。

治療和預(yù)后

全部患者均使用糖皮質(zhì)激素治療，其中9例接受沖擊治療(甲潑尼龍0.5～1.0 g/d，3～5 d)，11例聯(lián)用環(huán)磷酰胺，1例聯(lián)用他克莫司。8例患者接受脫水降顱壓治療，8例同時使用低分子肝素或華法林抗凝(部分合并蛛網(wǎng)膜下腔出血或嚴重血小板降低等禁忌抗凝治療)，5例行地塞米松鞘注1～8次。治療后，9例好轉(zhuǎn)出院，5例腦脊液壓力由>330 mmH2O降至190～280 mmH2O。3例患者死亡，1例死于肺泡出血，1例死于多器官功能衰竭，1例自殺。1例自動出院失訪(表1)。出院患者隨診6～27個月，病情穩(wěn)定，無遺留嚴重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，無復(fù)發(fā)。1例1年后復(fù)查MRV提示部分靜脈竇血栓再通。

討　　論

NPSLE是SLE重要的臨床表現(xiàn)，成人SLE中NPSLE發(fā)生率為14%～80%[3]，在兒童SLE患者中該發(fā)生率更高達22%～95%[4-5]。1999年ACR將NPSLE分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)2大類共19種特定表現(xiàn)[6]，其中腦血管病變歸類于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，是NPSLE中致殘、致死率較高的一種。CVST作為一種罕見的腦血管病變，發(fā)病率較動脈病變低且表現(xiàn)隱匿，臨床癥狀與體征特異性差，值得進行總結(jié)，以提高風(fēng)濕免疫科醫(yī)生的認識。

CVST發(fā)生率僅占所有中風(fēng)病因的0.5%～1%[7]，其病因包括感染、脫水、局部外傷、風(fēng)濕性疾病(如SLE、貝赫切特綜合征等)、血液高凝狀態(tài)(如腎病綜合征、抗凝血酶Ⅲ缺乏、妊娠和使用口服避孕藥等)[8]。研究表明，SLE患者的CVST發(fā)病率約為0.11%，本研究結(jié)果為0.29%，略高于文獻報道。SLE患者發(fā)生CVST的發(fā)病機制不明，可能為多因素共同導(dǎo)致：(1)SLE病理基礎(chǔ)——血管炎所致內(nèi)皮細胞損傷被認為起到了重要作用；(2)抗磷脂抗體或狼瘡抗凝物的存在也是可能原因[9]；(3)SLE并發(fā)癥，如狼瘡腎炎所致腎病綜合征引起的高凝傾向和全身病情活動所致的慢性炎性狀態(tài)，都可能在CVST發(fā)病中起到一定的作用[10]。(4)激素和免疫抑制劑的使用導(dǎo)致易發(fā)感染，中耳、面部皮膚或顱內(nèi)感染都可導(dǎo)致CVST[11]。本研究SLE合并CVST患者中，無明確頭面部感染的證據(jù)；雖部分合并狼瘡性腎炎，但無腎病綜合征患者；這些患者多同時伴有發(fā)熱、血小板計數(shù)下降、腎臟病變等表現(xiàn)，SLEDAI評分較高，提示CVST與疾病活動相關(guān)。另外，4例患者存在各種抗磷脂抗體，且基本符合抗磷脂綜合征診斷，支持抗磷脂抗體可能是SLE發(fā)生CVST病因之一。

CVST缺乏特異性臨床表現(xiàn)，最主要的表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高，如頭痛、惡心、嘔吐、視乳頭水腫等。但多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變?nèi)缰刖W(wǎng)膜下腔出血[12]等都可出現(xiàn)不同程度的頭痛等癥狀。因此，需要其他定位、定性的癥狀和體征協(xié)助臨床診斷，如上矢狀竇受累可出現(xiàn)癲癇發(fā)作或精神障礙；而橫竇、乙狀竇等部位血栓可出現(xiàn)三叉、展、舌咽、迷走、副神經(jīng)等顱神經(jīng)損傷表現(xiàn)，如眼球運動障礙、吞咽困難、飲水嗆咳等；海綿竇血栓則可表現(xiàn)為眶周、結(jié)膜水腫、眼球突出、眼瞼下垂、復(fù)視、視力障礙等臨床癥狀。CVST較少出現(xiàn)其他NPSLE易出現(xiàn)的精神異常、器質(zhì)性腦病綜合征等表現(xiàn)，癲癇發(fā)生率也較低。CVST患者更多表現(xiàn)為某些顱神經(jīng)受累等癥狀和體征，這可用以鑒別其他NPSLE。但是，部分患者合并CVST同時，也出現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦梗塞、皮層下水腫等癥狀和體征，臨床表現(xiàn)重疊，因此CVST可能并非孤立存在，其可與其他NPSLE共存。

SLE合并CVST患者腦脊液檢查主要為壓力增高，本研究70%患者(9/13)腦脊液壓力>180 mm H2O，其中7例>330 mm H2O。因此，臨床如懷疑CVST時，需謹慎做壓頸試驗，以免誘發(fā)腦疝。CVST早期腦脊液常規(guī)和生化基本正常，中后期可出現(xiàn)蛋白輕中度升高。本研究患者腦脊液常規(guī)大致正常，蛋白量升高者5例、正常者8例，與報道基本相符。SLE合并CVST患者腦脊液改變并不特異，在其他NPSLE中也可出現(xiàn)，因此很難通過腦脊液變化與其他NPSLE區(qū)分，但腦脊液壓力異常且頑固升高仍有一定的意義。

由于SLE合并CVST患者臨床和腦脊液改變特異性不高，則需要更可靠的方法以明確診斷。MRV是目前最好的無創(chuàng)性腦靜脈成像診斷方法，可顯示血栓形成部位。文獻報道，上矢狀竇是最常受累部位(62%)，其次為橫竇(41.2～44.7%)、直竇(18%)[13]，且不同成因CVST受累部位不同，頭面部感染所致的血栓多位于海綿竇、橫竇、乙狀竇等，而由脫水、休克、妊娠等高凝狀態(tài)所致的血栓多形成于上矢狀竇等部位。關(guān)于SLE合并CVST研究不多，本研究以橫竇最多(11/13)，其次為乙狀竇(8/13)、上矢狀竇(4/13)、下矢狀竇(1/13)，且多數(shù)患者(10/13)有2處以上靜脈竇血栓形成。不同部位血栓臨床表現(xiàn)、危害及預(yù)后不同，在MRV檢查之前即可通過某些臨床表現(xiàn)初步判斷血栓部位。

CVST治療以祛除誘因和抗凝治療為主[14]。SLE合并CVST患者多有全身其他臟器SLE活動表現(xiàn)，加之高顱壓有誘發(fā)腦疝風(fēng)險，因此治療需采取積極手段。本研究中，全部患者均接受糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑治療，其中9例進行了甲潑尼龍沖擊療法，且免疫抑制劑以較強的環(huán)磷酰胺為主。除了全身治療，5例患者還接受了地塞米松鞘內(nèi)治療以改善腦脊液循環(huán)中免疫和炎性反應(yīng)，效果良好。另外，抗凝和降顱壓等治療對改善患者癥狀、減少腦疝風(fēng)險也起到了重要作用。然而，SLE合并CVST患者多發(fā)生血小板計數(shù)降低，其中有原發(fā)病的破壞因素，也有血栓的消耗因素，且常因血小板計數(shù)降低限制了抗凝治療。因此，筆者建議應(yīng)在積極治療原發(fā)病基礎(chǔ)上，盡快回升血小板計數(shù)，以便及時給予長期有效的抗凝治療。

經(jīng)積極治療，本研究9例患者好轉(zhuǎn)，大部分顱壓下降甚至血栓再通。3例患者死亡，死因為SLE其他并發(fā)癥及對疾病絕望導(dǎo)致的自殺行為，并非死于CVST導(dǎo)致的腦水腫或腦疝，且無患者遺留嚴重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，而其他原因所致的CVST死亡率則高達8%～14%[15]。提示SLE合并CVST經(jīng)積極治療，其預(yù)后優(yōu)于其他誘因?qū)е翪VST或特發(fā)性CVST，更加印證了可逆性血管炎可能是SLE患者發(fā)生CVST的重要機制之一。

綜上所述，CVST是SLE罕見而嚴重的并發(fā)癥之一，多發(fā)生于SLE活動期，與全身活動基本平行，可能為血管炎、抗磷脂抗體等多因素導(dǎo)致，臨床以顱內(nèi)高壓癥狀為主，不同靜脈竇受累會出現(xiàn)相應(yīng)表現(xiàn)。風(fēng)濕免疫科醫(yī)生應(yīng)及時識別上述癥狀和體征，盡快完善腦脊液和MRV檢查，做到早期診斷和治療。經(jīng)過積極的原發(fā)病及抗凝、降顱壓等治療，?？墒勾蟛糠只颊卟∏榈靡钥刂坪秃棉D(zhuǎn)，但仍有部分患者預(yù)后較差，需得到臨床醫(yī)生重視。

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