吳慶軍，張　文，李永哲，田新平，張　烜，趙　巖，曾小峰，張奉春，唐福林

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

抗氨酰tRNA合成酶(aminoacyl-transfer RNA synthetase，ARS)抗體不僅是多發(fā)性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis，PM/DM)的特異性血清標(biāo)志物，還與一組特定的臨床癥候群密切相關(guān)，稱為抗合成酶綜合征(anti-synthetase syndrome，ASS)[1-3]。臨床上抗ARS抗體以抗組氨酰tRNA合成酶(histidyl tRNA synthetase， Jo-1)抗體陽(yáng)性率最高，其他還包括抗蘇氨酰tRNA合成酶(threonyl tRNA synthetase，PL-7)抗體、抗丙氨酰tRNA合成酶(alanyl tRNA synthetase， PL-12)抗體、抗甘氨酰tRNA合成酶(glycyl tRNA synthetase， EJ)抗體、抗異亮氨酰tRNA合成酶(isoleucyl tRNA synthetase， OJ)抗體、抗天冬氨酰tRNA合成酶(asparaginyl tRNA synthetase， KS)抗體、抗苯丙氨酰tRNA合成酶(phenylalanyl tRNA synthetase， Zo)抗體和抗酪氨酰tRNA合成酶(tyrosyl tRNA synthetase，Ha)抗體等。在PM/DM患者中，抗Jo-1抗體陽(yáng)性率為20%～30%，大約5%患者抗PL-7抗體陽(yáng)性，3%患者抗PL-12抗體陽(yáng)性，其余抗ARS抗體的陽(yáng)性率不足2%[4]。2013年一項(xiàng)研究總結(jié)了5例抗PL-7抗體陽(yáng)性患者的臨床資料，結(jié)果提示，這5例患者以肌炎和肺間質(zhì)病變?yōu)橥怀鎏卣?，可伴發(fā)熱和關(guān)節(jié)炎，對(duì)免疫抑制治療反應(yīng)較好，上述資料與與抗Jo-1抗體陽(yáng)性者相似[5]。本文就5例抗PL-12抗體陽(yáng)性患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，以提高臨床認(rèn)識(shí)。

資料和方法

臨床資料

2010年8月至2013年8月經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)肌炎抗體譜者138例，其中抗Jo-1抗體陽(yáng)性者22例(15.9%)，抗PL-7抗體陽(yáng)性者8例(5.8%)，抗PL-12抗體陽(yáng)性者5例(3.6%)。5例抗PL-12抗體陽(yáng)性者均為住院患者，資料完整，納入研究。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

ASS診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要標(biāo)準(zhǔn)包括(1)肺間質(zhì)病變，(2)多發(fā)性肌炎/皮肌炎；次要標(biāo)準(zhǔn)包括(1)關(guān)節(jié)炎，(2)雷諾現(xiàn)象，(3)技工手?？筆L-12抗體檢測(cè)為陽(yáng)性且滿足2條主要標(biāo)準(zhǔn)，或1條主要標(biāo)準(zhǔn)和2條次要標(biāo)準(zhǔn)可確診；抗PL-12抗體檢測(cè)為陽(yáng)性且滿足1條主要標(biāo)準(zhǔn)，或1條主要標(biāo)準(zhǔn)和1條次要標(biāo)準(zhǔn)可臨床診斷[3]。

PM/DM診斷依據(jù)Bohan和Peter分類標(biāo)準(zhǔn)[6]。肺間質(zhì)病變(interstitial lung disease，ILD)診斷參照2000年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)(American Thoracic Society/European Respiratory Society，ATS/ERS)標(biāo)準(zhǔn)[7]。

抗PL-12抗體檢測(cè)

方法：與抗PL-7抗體檢測(cè)方法相同[5]，應(yīng)用歐蒙(北京)醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)有限公司的肌炎抗體譜(IgG)試劑盒應(yīng)用歐蒙印跡法(EUROLINE)檢測(cè)，按說明書操作。

結(jié)果判定：陽(yáng)性(++)和強(qiáng)陽(yáng)性(+++)判為陽(yáng)性，陰性及弱陽(yáng)性(+)判為陰性。

結(jié)　　果

一般資料

5例抗PL-12抗體陽(yáng)性患者中男3例，女2例；發(fā)病年齡為34～58歲，平均發(fā)病年齡為50歲；確診時(shí)病程為2～60個(gè)月，平均病程為28個(gè)月。5例患者基礎(chǔ)疾病分別為皮肌炎2例，干燥綜合征(Sjoegren’s syndrome，SS)/類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)和間質(zhì)性肺炎各1例(表1)。

肺間質(zhì)病變

5例患者均出現(xiàn)ILD，主要臨床表現(xiàn)為活動(dòng)后氣短和肺部爆裂音。其中，3例(60%)以ILD為首發(fā)表現(xiàn)，肺部病變與皮膚、肌肉病變同時(shí)發(fā)生1例，發(fā)病4年后發(fā)現(xiàn)ILD 1例(例4)。5例患者均行肺功能檢測(cè)(例3不能完成彌散功能檢測(cè))，結(jié)果均提示限制性通氣功能障礙和彌散功能障礙。5例患者ILD均經(jīng)胸部高分辨計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)證實(shí)，病變主要分布于雙下肺外帶胸膜下，常見改變包括網(wǎng)格影4例(80%)、磨玻璃影3例(60%)、索條影2例(40%)和多發(fā)薄壁肺大皰1例(20%)；肺部影像學(xué)改變符合非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)3例，尋常型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonitis，UIP)和淋巴細(xì)胞型間質(zhì)性肺炎(lymphocytic interstitial pneumonia，LIP)各1例。僅例2行纖維支氣管鏡檢查，肺泡灌洗液中細(xì)胞總數(shù)460 ×106/L，中性粒細(xì)胞6%，淋巴細(xì)胞26%；肺活檢病理(左下基底段)顯示少許支氣管黏膜及肺組織顯慢性炎，肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞增生，肺泡間隔明顯增寬，間隔內(nèi)纖維組織增生。5例患者均接受經(jīng)胸超聲心動(dòng)檢查，僅例4提示中等量心包積液；廣泛心肌病變，全心增大，二、三尖瓣輕中度關(guān)閉不全，左心收縮功能顯著減低(射血分?jǐn)?shù)26%)；輕度肺動(dòng)脈高壓(36 mm Hg)(表2)。

表1　5例抗丙氨酰tRNA合成酶抗體陽(yáng)性患者基礎(chǔ)資料Table 1　Demographic features of five patients with anti-alanyl tRNA synthetase antibody

其他臨床和血清學(xué)特征

ASS表現(xiàn)為眼眶周圍、前胸和頸項(xiàng)部向陽(yáng)疹，Gottron征等典型皮肌炎皮損2例；技工手2例；臨床出現(xiàn)肌無力，且血清學(xué)、肌電圖和肌活檢病理證實(shí)為肌炎1例；雷諾現(xiàn)象1例；抗瓜氨酸化蛋白抗體陽(yáng)性的多關(guān)節(jié)炎1例。自身抗體檢測(cè)胞漿型抗核抗體陽(yáng)性4例，抗Ro-52抗體陽(yáng)性4例，抗干燥綜合征A抗原抗體陽(yáng)性1例(表3)。

表2　5例抗丙氨酰tRNA合成酶抗體陽(yáng)性患者肺間質(zhì)病變Table 2　Data of interstitial lung disease in five patients with anti-alanyl tRNA synthetase antibody

UIP：尋常型間質(zhì)性肺炎；NSIP：非特異性間質(zhì)性肺炎；LIP：淋巴細(xì)胞型間質(zhì)性肺炎；GC：糖皮質(zhì)激素；MTX：甲氨蝶呤；CTX：環(huán)磷酰胺；CsA：環(huán)孢菌素

表3　5例抗丙氨酰tRNA合成酶抗體陽(yáng)性患者臨床和血清學(xué)特征Table 3　Clinical and serological features of five patients with anti-alanyl tRNA synthetase autoantibody

ANA：抗核抗體；SSA：干燥綜合征A抗原；*抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽(yáng)性的侵蝕性關(guān)節(jié)炎

治療和轉(zhuǎn)歸

5例患者中4例應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素(0.8～1.5 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(100 mg/d)治療，例1還聯(lián)用了甲氨蝶呤(15 mg/周)和環(huán)孢菌素A(3 mg·kg-1·d-1)。例5單獨(dú)應(yīng)用雷公藤多甙(60 mg/d)。中位隨訪時(shí)間為28(20～36)個(gè)月，3例患者病情好轉(zhuǎn)，2例患者病情穩(wěn)定(表2)。

討　　論

抗ARS抗體與一組特定的臨床癥候群密切相關(guān)，以肌炎、ILD、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象及技工手等為特征[1，3]。本研究總結(jié)了抗PL-12抗體陽(yáng)性患者的臨床特點(diǎn)，ILD通常作為首發(fā)和主要表現(xiàn)，臨床上出現(xiàn)活動(dòng)后呼吸困難和雙肺底爆裂音，肺功能提示限制性通氣功能障礙伴彌散功能障礙，胸部高分辨CT顯示雙下肺為主胸膜下磨玻璃和細(xì)網(wǎng)格影(符合NSIP模式)；其他肌炎、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象和技工手較為少見。

通常認(rèn)為ASS是炎性肌病的特定臨床表型，因此PM/DM是其主要表現(xiàn)之一。有研究報(bào)道，ASS患者中12%先出現(xiàn)肌炎，37%以ILD首發(fā)，而50%同時(shí)存在肌炎和ILD[8]。與抗Jo-1抗體陽(yáng)性的ASS不同，肌炎在抗PL-12抗體陽(yáng)性病例發(fā)生率較低(78%～100%vs. 60%)[3]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，在上述2種陽(yáng)性抗體病例中，肌炎發(fā)生率分別為52%(1631)和41%(717)[9-10]。本研究患者中40%(25)出現(xiàn)皮肌炎的特征性皮損，僅1例有肌炎表現(xiàn)。1項(xiàng)關(guān)于抗核抗體和抗Jo-1抗體陰性的ILD的研究中，9例抗合成酶抗體陽(yáng)性，其中抗PL-7抗體陽(yáng)性率者7例，抗PL-12抗體陽(yáng)性者2例，42%患者有肌炎表現(xiàn)[11]。

ILD是ASS另一主要特點(diǎn)，ASS相關(guān)ILD的主要臨床表現(xiàn)常為慢性、隱匿性、漸進(jìn)性呼吸困難(數(shù)月內(nèi))，同時(shí)也有部分患者數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)急性呼吸功能不全[1-3]。研究表明，32例ASS患者中出現(xiàn)漸進(jìn)性呼吸困難和急性呼吸窘迫的病例數(shù)相等[12]。胸部高分辨CT通常能夠顯示出有提示意義的影像學(xué)特征，包括雙肺(肺底部為著)網(wǎng)格和磨玻璃影，伴有肺容積縮小、牽拉性支氣管擴(kuò)張，以及散在(通常在支氣管血管束周圍)實(shí)變區(qū)，符合NSIP模式。與抗Jo-1抗體陽(yáng)性患者比較，抗PL-12抗體陽(yáng)性患者中ILD發(fā)生率更高(70%vs. 90%～100%)[3]。Kalluri等[9]報(bào)道31例抗PL-12抗體陽(yáng)性患者中，ILD發(fā)生率為90%(2831)，高分辨CT提示UIP 13例、NSIP 9例，活檢病理證實(shí)UIP 14例、NSIP與機(jī)化性肺炎各5例。Hervier等[10]報(bào)道的17例抗PL-12陽(yáng)性患者均出現(xiàn)ILD(100%)，高分辨CT提示NSIP 15例、機(jī)化性肺炎2例。本研究5例患者均存在不同程度ILD的臨床、高分辨CT和肺功能表現(xiàn)，與文獻(xiàn)[9-10]研究結(jié)果一致。

ASS還可以出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象及技工手等[8，13-14]。本組5例患者中出現(xiàn)技工手2例，發(fā)熱、多關(guān)節(jié)炎及雷諾現(xiàn)象各1例；血清中抗核抗體和抗Ro-52抗體陽(yáng)性4例，抗SSA抗體陽(yáng)性1例。Kalluri等[9]報(bào)道的31例抗PL-12陽(yáng)性患者中出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象者20例(65%)、關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)炎(主要為非侵蝕性)18例(58%)、發(fā)熱14例(45%)、技工手5例(16%)，血清ANA陽(yáng)性15例(48%)、抗SSA抗體陽(yáng)性11例(35%)。Hervier等[10]報(bào)道的抗PL-12陽(yáng)性的17例患者中，雷諾現(xiàn)象指端硬化8例、發(fā)熱6例、技工手1例，血清ANA陽(yáng)性6例，抗SSA-52kd陽(yáng)性5例，抗SSA-60kd陽(yáng)性2例，抗SSB和抗抗核糖核蛋白抗體陽(yáng)性各1例。

本文總結(jié)了我國(guó)抗PL-12抗體陽(yáng)性患者的臨床特征，即以ILD表現(xiàn)為主，可伴有PMDM、技工手、關(guān)節(jié)炎和雷諾現(xiàn)象等。但本文也存在病例數(shù)較少等不足，需要多中心、大樣本研究進(jìn)一步探索。

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