李嘉欣，張卓莉

(北京大學第一醫(yī)院風濕免疫科，北京 100034)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種多系統(tǒng)、多器官受累的自身免疫性疾病，育齡期女性發(fā)病率相對較高，因此生育經(jīng)常是SLE患者不得不面對的問題。隨著診療技術(shù)的不斷提高，SLE患者預后得到明顯改善，多可正常生育，但女性SLE患者妊娠仍存在一定風險。文獻報道，近1/3原發(fā)病情平穩(wěn)的SLE患者妊娠后會出現(xiàn)疾病活動，發(fā)生子癇前期-子癇、流產(chǎn)、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)的風險增加，甚至導致母親死亡[1]；另外，胎兒丟失率及新生兒死亡率也明顯升高，分別約達20%及2%[2]；且SLE患者分娩的活產(chǎn)新生兒更易出現(xiàn)低體重、感染、新生兒狼瘡等。SLE患者妊娠一直以來是風濕免疫科、產(chǎn)科醫(yī)生及患者自身最為關(guān)注的問題。因此，筆者就北京大學第一醫(yī)院近5年來SLE患者妊娠結(jié)局和相關(guān)因素進行分析，以期找到可以改善SLE患者妊娠結(jié)局的方法。

對象和方法

對象

回顧性分析2008年至2013年51例在北京大學第一醫(yī)院風濕免疫科規(guī)律隨訪并最終在該院產(chǎn)科分娩或終止妊娠的SLE患者，SLE診斷均符合美國風濕病學會1997年修訂的分類標準，妊娠時間均超過10周。

資料收集

收集SLE患者妊娠時的年齡、SLE病程、住院時間、再入院率、妊娠期用藥、實驗室檢查結(jié)果、分娩前SLE疾病活動度評分(systemic lupus erythomatosus disease activity index，SLEDAI)，妊娠結(jié)局(自然流產(chǎn)、引產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒死亡、活產(chǎn))等資料，并收集新生兒胎齡、體重、新生兒狼瘡發(fā)病情況、實驗室檢查等資料。非妊娠期初發(fā)患者SLEDAI評分增加≥3分定義為狼瘡復發(fā)[3]。

分組方法

應(yīng)用SLEDAI判斷SLE病情：0～4分為病情穩(wěn)定，5～9分為輕度活動，10～14分為中度活動，≥15分為重度活動。根據(jù)SLE患者分娩前SLEDAI評分分為疾病緩解-輕度活動組(SLEDAI≤9分)和中-重度活動組(SLEDAI>9分)。根據(jù)妊娠結(jié)局分為不良妊娠結(jié)局組(發(fā)生胎兒丟失及新生兒死亡)及活產(chǎn)組。終止妊娠前至少連續(xù)用藥6個月以上定義為應(yīng)用羥氯喹、糖皮質(zhì)激素。計算終止妊娠前平均每天糖皮質(zhì)激素用量的均數(shù)。

研究內(nèi)容

統(tǒng)計妊娠不良結(jié)局發(fā)生率。分別比較不同疾病活動組及不同妊娠結(jié)局組SLE患者年齡、住院天數(shù)、病程的差異，比較新生兒胎齡、出生體重、出生后第1次住院天數(shù)的差異。

統(tǒng)計學處理

組間比較計量資料采用t檢驗、不符合正態(tài)分布的計量資料采用秩和檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。對于計數(shù)<1，總數(shù)<40的數(shù)據(jù)，采用Fisher精確概率法。所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)　　果

SLE患者及新生兒基本特征

共納入SLE患者51例，平均年齡為(28.0±3.9)歲，平均住院時間為(19.4±12.9)d，SLE病程平均為(4.7±4.5)年。妊娠過程中31例(60.8%)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，終止妊娠前平均劑量為潑尼松5 mgd(0～30 mgd)，其中1例患者整個妊娠過程中服用潑尼松30 mgd；26例(51.0%)應(yīng)用羥氯喹治療。

51例患者共分娩新生兒45例，男女比例為33∶12，平均出生體重(2 623.0±638.3)g，平均住院時間(9.1±7.2)d。

不良妊娠結(jié)局

胎兒丟失8例(15.7%)，均為人工引產(chǎn)，其中因狼瘡活動引產(chǎn)7例(87.5%)，因胎兒先天畸形引產(chǎn)1例(12.5%)。無自然流產(chǎn)及胎停育。新生兒共45例，其中雙胎2對，新生兒死亡2例(4.4%)。早產(chǎn)16例(36.4%)，子癇前期-子癇11例(21.6%)，剖宮產(chǎn)29例(67.4%)，新生兒低出生體重16例(37.2%)(平均體重2 033.8 g)，胎兒窘迫15例(34.8%)，新生兒入監(jiān)護室15例(35.7%)。1例患者妊娠過程中狼瘡活動，應(yīng)用醋酸潑尼松龍30 mgd，產(chǎn)前SLEDAI為18分，35周時經(jīng)剖宮產(chǎn)活產(chǎn)1男嬰，體重2 400 g(低出生體重)，出生后患新生兒肺炎，經(jīng)喂養(yǎng)、抗感染后好轉(zhuǎn)(表1)。

狼瘡復發(fā)：有相關(guān)病史資料患者50例，2例為妊娠期初發(fā)狼瘡。48例非妊娠期初發(fā)狼瘡患者(狼瘡病情穩(wěn)定及輕度活動31例，狼瘡中重度活動17例)中，狼瘡復發(fā)20例(41.7%)；31例狼瘡病情穩(wěn)定及輕度活動者中5例(16.1%)狼瘡復發(fā)，17例狼瘡中重度活動者中15例(88.2%)狼瘡復發(fā)(表1)。

表1　系統(tǒng)性紅斑狼瘡妊娠婦女及新生兒不良結(jié)局Table 1　Adverse pregnancy outcome of pregnancy women with systemic lupus erythematosus and fetus

SLEDAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度評分

新生兒狼瘡：活產(chǎn)43例新生兒中，新生兒狼瘡2例(4.7%)，主要表現(xiàn)為血液系統(tǒng)、肝功能和心肌受累，無皮疹或Ⅲ度房室傳導阻滯。血液系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為外周血白細胞計數(shù)減低，2例患兒最低計數(shù)分別為2.6×109/L和5.2×109/L，潑尼松(1.25～5.00 mg)治療7～14 d后恢復。肝臟受累主要為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶一過性升高至正常高限3～4倍，未特殊干預自行好轉(zhuǎn)。心肌受累主要表現(xiàn)為肌酸激酶同工酶MB及肌鈣蛋白I一過性升高，與早產(chǎn)相關(guān)，營養(yǎng)心肌治療后恢復。其中1例患兒同時伴有肺動脈高壓，超聲心動圖估測肺動脈收縮壓為75 mm Hg，激素治療后降至25 mm Hg。另1例患兒母親為合并腎炎、心肌炎的SLE患者，分娩前SLEDAI為22分，患兒出生后為Ⅰ度房室傳導阻滯，予地塞米松治療7 d，心律恢復。

妊娠結(jié)局組間比較

51例SLE患者中，不良妊娠結(jié)局組10例，活產(chǎn)組41例。與活產(chǎn)組患者比較，不良妊娠結(jié)局組患者血小板計數(shù)、血紅蛋白、補體C3水平偏低，而分娩前SLEDAI評分、24 h尿蛋白水平更高，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)。不良妊娠結(jié)局組患者使用糖皮質(zhì)激素比例及每日平均劑量顯著低于活產(chǎn)組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。兩組患者外周血白細胞計數(shù)、血尿發(fā)生率、抗ds-DNA抗體陽性率、羥氯喹使用率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表2)。

終止妊娠前SLE疾病活動度組間比較

中-重度活動組(SLEDAI>9分)20例(39.2%)，其中8例(15.7%)引產(chǎn)；疾病緩解-輕度活動組(SLEDAI≤9分)31例(60.8%)，無1例引產(chǎn)。中-重度活動組住院時間及胎兒丟失率顯著高于疾病緩解-輕度活動組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)；糖皮質(zhì)激素使用比例及劑量低于疾病緩解-輕度活動組，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組子癇前期-子癇發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率及羥氯喹使用率差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)(表3)。兩組新生兒住院時間、監(jiān)護室住院率、肝臟及心臟受累差異亦均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。中-重度活動組新生兒平均體重低于疾病緩解-輕度活動組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.021)。中-重度活動組新生兒血液系統(tǒng)受累多于疾病緩解-輕度活動組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.037)，多表現(xiàn)為外周血白細胞計數(shù)一過性降低，最低可降至(2～3)×109L，多數(shù)可自行恢復，其中4例新生兒予潑尼松(1.25～2.50 mgd，5～28 d)治療2周恢復至(6～9)×109L(表4)。

討　　論

本研究回顧性地分析了SLE合并妊娠51例患者的病例資料，觀察了SLE妊娠婦女及新生兒的基本特征，并根據(jù)SLEDAI評分及是否發(fā)生不良妊娠結(jié)局進行分組比較。既往發(fā)表的關(guān)于SLE合并妊娠的報道中，研究結(jié)果不盡相同。亞洲國家的回顧性病例研究顯示，此復發(fā)率在36.5%±3.3%[2]；另有研究報道妊娠期狼瘡總復發(fā)率為13.5%～65%[4]。而本研究狼瘡復發(fā)率為41.7%，與既往文獻類似。同時，復發(fā)率與疾病的活動情況、嚴重程度有關(guān)[5]。我國一項回顧性研究顯示，妊娠前病情活動的狼瘡母親復發(fā)率為56%，而病情穩(wěn)定狼瘡患者妊娠期間復發(fā)率為38%[6]。歐美國家病例對照研究顯示，病情平穩(wěn)的SLE患者在妊娠過程中疾病的復發(fā)率為18%～25.6%[7]。另外日本的一項研究也提示，穩(wěn)定期患者狼瘡復發(fā)率為13%，而活動期復發(fā)率為75%[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，病情平穩(wěn)的SLE患者狼瘡復發(fā)率為16.1%，病情活動的狼瘡復發(fā)率為88.2%。考慮上述數(shù)據(jù)差異可能與人口特征、研究開展年代、醫(yī)療水平有關(guān)。另外，現(xiàn)階段研究對妊娠期狼瘡活動沒有系統(tǒng)的評價標準，多數(shù)研究根據(jù)患者自述[2]、SLEDAI評分[3]、是否存在主要臟器受累[7]及主要免疫學指標[8]評價狼瘡活動。因此，各項研究復發(fā)率不同也與評價復發(fā)判斷方式不同有關(guān)。歐美國家文獻報道，總胎兒丟失率在18.3%～23.4%之間；而亞洲國家回顧性病例研究顯示胎兒丟失率(包括新生兒死亡)為11.1%～16.4%，新生兒死亡率為1.7%～2.5%[5-6]。本研究胎兒丟失率15.7%，新生兒死亡率為4.4%，與亞洲國家研究得出數(shù)據(jù)接近。另外，本研究中無妊娠婦女死亡病例，這可能與住院患者得到積極治療有關(guān)。然而，Clowse等[9]研究的265次妊娠中有3例SLE合并妊娠婦女死亡的報道，提示SLE合并妊娠婦女死亡率較正常妊娠明顯升高。疾病緩解-輕度活動組妊娠期口服小劑量激素，病情控制比較穩(wěn)定，母嬰預后均好于狼瘡活動組；而中-重度活動組激素使用比例及劑量均低于前者，母嬰預后差可能與應(yīng)用激素劑量不足致病情控制不佳有關(guān)。

表2　系統(tǒng)性紅斑狼瘡妊娠患者活產(chǎn)組與不良妊娠結(jié)局組臨床指標及用藥情況比較Table 2　Comparison of clinical levels and drug use conditions between live births group and fetal loss group in pregnancy women with systemic lupus erythematosus

SLEDAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度評分；*均數(shù)±標準差；#中位數(shù)(最小值，大最值)

表3　系統(tǒng)性紅斑狼瘡妊娠患者疾病緩解-輕度活動組與中-重度活動組臨床特點及用藥情況比較Table 3　Comparison of clinic characteristics and drug use conditions between remission-mild active group and moderate-sever active group in pregnancy women with systemic lupus erythematosus

*均數(shù)±標準差；Δ例數(shù)(%)；#中位數(shù)(最小值，最大值)

表4　系統(tǒng)性紅斑狼瘡妊娠患者疾病緩解-輕度活動組與中-重度活動組新生兒臨床特點比較Table 4　Comparison of clinic characteristics of fetus between remission-mild active group and moderate-severe active group in pregnancy women with systemic lupus erythematosus

*均數(shù)±標準差；Δ例數(shù)(%)

此外，既往文獻報道，SLE患者妊娠期服用羥氯喹可降低SLE疾病活動度，但在重度活動的SLE患者中作用不明顯。若SLE患者整個妊娠階段口服羥氯喹，其新生兒出現(xiàn)狼瘡心臟受累比例明顯降低(7.5%vs. 21.2%)[10-11]。本研究未發(fā)現(xiàn)妊娠期應(yīng)用羥氯喹對SLE患者及其新生兒產(chǎn)生顯著性影響。這可能與新生兒狼瘡患者數(shù)目偏少，亦無新生兒狼瘡心臟受累患兒有關(guān)。進一步研究尚需納入更多的病例。

根據(jù)我國1項病例調(diào)查報告顯示，新生兒狼瘡主要表現(xiàn)為一過性皮疹、Ⅲ度房室傳導阻滯、血液系統(tǒng)及肝功能受損，其中皮疹(77.7%)、血液系統(tǒng)(46.8%)及肝功能異常(31%)較常見，但多數(shù)預后良好；心臟病變，尤其Ⅲ度房室傳導阻滯少見(2.1%)[12]。本研究僅2例新生兒狼瘡，主要表現(xiàn)為一過性血液系統(tǒng)及肝功能受損，無心臟病變，與文獻報告類似。

本文回顧性地分析了狼瘡患者妊娠分娩及新生兒的基本特征，發(fā)現(xiàn)分娩前SLEDAI評分高，大量蛋白尿等提示高引產(chǎn)率及高新生兒死亡率，并描述了狼瘡患者新生兒的臨床表現(xiàn)及相關(guān)實驗室檢查；同時，在研究中統(tǒng)計了患者妊娠期用藥的情況，有益于指導妊娠期藥物治療。但仍需增加病例數(shù)，進一步觀察其他自身抗體，如抗SSA、抗SSB等抗體，抗心磷脂抗體，對SLE患者及其新生兒的影響，并對患者及新生兒進行更長時間的連續(xù)觀察，以了解SLE病情對患者母子長期預后的影響。

本研究提示，SLE活動度與妊娠不良結(jié)局(如胎兒丟失、早產(chǎn)及新生兒死亡)有關(guān)，疾病活動度高是發(fā)生妊娠不良結(jié)局的危險因素。妊娠期SLE患者需要積極治療，控制疾病活動，以保證母嬰安全。

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