李尊忠，李夢濤，曾學軍，徐　東，侯　勇，曾小峰，張奉春

(中國醫(yī)學科學院 北京協和醫(yī)學院 北京協和醫(yī)院風濕免疫科，風濕免疫病學教育部重點實驗室，北京 100730)

干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SS)是以外分泌腺體受累為主的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，典型臨床表現為口干和眼干。部分SS患者可出現腺體外表現，如皮疹、關節(jié)炎、肺間質病變、神經及血液系統(tǒng)損害等。泌尿系統(tǒng)受累以腎小管酸中毒較常見，而合并間質性膀胱炎(interstitial cystitis，IC)者較少報道?，F將北京協和醫(yī)院近年收治的3例SS合并IC病例報告如下，并復習國內文獻，總結其臨床特征、治療及預后。

對象和方法

對象

2000年6月至2013年12月北京協和醫(yī)院確診為SS合并IC的患者。

診斷方法

SS診斷：按照2002年國際分類診斷標準[1]。

IC診斷：同時符合以下3條即可診斷，即(1)典型癥狀，如恥骨上或膀胱區(qū)疼痛和/或尿頻、尿急等尿路刺激癥狀；(2)膀胱鏡下典型改變，如膀胱水擴張紅斑癥或Hunner潰瘍；(3)排除其他可引起相應臨床癥狀的疾病，如結核性膀胱炎、放射性膀胱炎、尿道憩室、腫瘤等[2]。

結　　果

3例SS合并IC患者病歷資料

病例1：患者女，41歲。因尿頻、尿急、尿痛1年就診?；颊?年前出現尿路刺激癥狀，應用抗生素治療無效。曾行膀胱鏡檢查，提示膀胱容量小，膀胱側壁片狀充血，約2cm×3cm；病理檢查示膀胱黏膜慢性活動性炎性反應，伴糜爛和被覆上皮增生。尿動力學檢查：膀胱感覺敏感，順應性差，膀胱容量少。外院治療效果欠佳，遂就診于我院免疫科?；颊甙l(fā)病以來曾出現腮腺腫大、口干喜飲。入院后尿常規(guī)檢查：白細胞25個/μl，蛋白0.75 g/L，紅細胞25個/μl。實驗室檢查：抗核抗體(anti-nuclear antibody，ANA)HS 1：(320～640)(+)，抗雙鏈DNA(double-stranded DNA，dsDNA)抗體(—)，抗可提取的核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)[抗SSA 1：64(+)、抗SSB(—)]，抗Sm抗體28000/29000(+)，抗uRNP 73000/32000(+)，IgG 21.8～26.2 g/L，補體C3、C4、CH50正常，紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)40 mm/1h，24 h尿蛋白定量0.34 g/L。反復尿培養(yǎng)及尿結核菌檢查均為陰性。眼科檢查：淚膜破碎時間、濾紙實驗及角膜染色，提示雙眼干燥癥?？诟稍锇Y檢查：唾液流率0.04 ml/min；唇腺活檢病理：少許小涎腺組織，導管和濾泡周圍可見少量淋巴細胞浸潤；腮腺造影：腺內主導管、分支導管增粗、擴張，末梢導管呈斑片狀，排空弛緩，符合SS。予潑尼松40 mg/d口服，2周后膀胱癥狀好轉，尿白細胞降至正常。

病例2：患者女，59歲。12年前出現口干，進干食需用水送服，牙齒片狀脫落。8年前出現眼干，曾在外院檢查ENA，示抗SSA(+)、抗SSB(+)，口腔科行腮腺造影及眼科檢查均符合干眼癥。6年前到我院就診，查體可見舌苔少、腮腺不大、多枚義齒、臀區(qū)環(huán)形紅斑。實驗室檢查：外周血白細胞計數3.3×109/L，ESR 52 mm/1h，IgG 19.2 g/L，IgA 4.67 g/L，ANA SN 1：1280(+)，抗dsDNA(—)，抗ENA[抗SSA 1：64(+)，抗SSB 1：64(+)]。考慮為干燥綜合征，給予潑尼松30 mg/d和硫酸羥氯喹治療，患者癥狀好轉，臀部紅斑消退，ESR及IgG下降。逐漸停用激素，予雷公藤和硫酸羥氯喹治療。15個月前，患者出現尿頻、尿痛，尿常規(guī)示白細胞125個/ml，蛋白0.30 g/L；多次尿培養(yǎng)陰性，應用抗生素治療不佳。膀胱鏡檢查示膀胱三角黏膜稍紅腫，雙側輸尿管口正常，膀胱各壁多發(fā)散在隆起性黏膜改變，呈片狀紅斑樣，部分表面散在出血點。13個月前，患者應用潑尼松40 mg/d、雷公藤及硫酸羥氯喹治療，2周后尿路刺激癥狀明顯改善；隨后，潑尼松逐漸減量至5 mg/d。應用上述藥物約8個月，患者因反復出現皮疹和尿路刺激癥狀，遂停用雷公藤，改用環(huán)磷酰胺0.1g/d口服，尿路刺激癥狀未再反復。

病例3：患者女，48歲。因尿頻、尿急、尿痛4年就診。4年前，患者無明顯誘因出現尿頻、尿急、尿痛，每日小便約10余次，抗生素治療效果不佳。于當地醫(yī)院行膀胱鏡檢查，考慮“膀胱頸部黏膜增生”，給予電灼治療，但癥狀改善不明顯。3年前，患者再次就診于外院。膀胱鏡檢查示膀胱容量小于100 ml，膀胱黏膜欠光滑；當膀胱容量接近100 ml時，膀胱后壁黏膜表面血管出現破裂和出血。病理檢查：黏膜慢性炎性改變，黏膜下固有層水腫，漿細胞、淋巴細胞及少許中性粒細胞浸潤。多次尿培養(yǎng)均顯示陰性?？紤]診斷為IC，先后給予3次膀胱水擴張術，術后癥狀改善，但2～4個月后復發(fā)。5個月前，再次行膀胱鏡病理檢查，結果示黏膜組織呈慢性炎性改變，可見肥大細胞6～19個/5HP。發(fā)病以來，患者有口干、眼干，牙齒片狀脫離癥狀，曾出現外周血白細胞計數減少。1個月前，每日小便50余次，夜尿約20次，每日尿量約1 500～2 000 ml，遂就診于我院風濕免疫科。實驗室檢查：外周血白細胞計數2.3×109/L，ESR 38 mm/1h；尿紅細胞80個/μl；IgG 22.4 g/L，IgA 4.81 g/L；類風濕因子33.4 U/ml，ANA H1：640，抗SSA 1：4(+)，抗SSB 1：4(+)。眼科檢查為干眼癥。診斷為SS，IC。予潑尼松55 mg/d，環(huán)磷酰胺50 mg/d及硫酸羥氯喹0.2 g/d。隨訪1個月，患者外周血白細胞計數正常，但尿路刺激癥狀改善不明顯，截至投稿時仍在隨診中。

討　　論

以“干燥綜合征”、“間質性膀胱炎”為關鍵詞檢索萬方數據庫和中國知網，共篩選出中文文獻報道病例3例[3-5]，結合本次報道的3例患者資料，總結SS合并IC臨床特點(表1)。6例患者全部為女性，發(fā)病年齡為38～58歲，IC在SS病程中出現的時間為0～11年，其中3例SS患者以IC為首發(fā)表現。所有患者均有口眼干燥及尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀，均未見明顯的尿路梗阻及假性腸梗阻癥狀。治療以糖皮質激素及免疫抑制劑為主，其中5例患者尿路刺激癥狀在用藥2周后明顯減輕，1例由于出現膀胱容量明顯減小治療效果欠佳。

IC又稱膀胱疼痛綜合征(bladder pain syndrome，BPS)，表現為尿急、尿頻和/或盆腔疼痛，病程多漫長，若診治不當晚期可出現膀胱攣縮，嚴重影響患者生活質量。本病男女發(fā)病率約為1∶9，美國婦女發(fā)病率約為52/100000～67/100000[6]，我國尚缺乏IC發(fā)病率的確切數據。目前，IC診斷缺少統(tǒng)一標準。1987年美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究會制定了IC的實驗診斷標準[7]，但該標準過于嚴格，臨床診斷患者中60%不能達標。IC臨床診斷多根據典型癥狀(如恥骨上或膀胱區(qū)疼痛和/或尿頻、尿急等尿路刺激癥狀)，并結合膀胱水擴張后鏡下膀胱黏膜出血點或Hunner潰瘍，同時排除尿路感染等其他疾病。本文6例患者全部為女性，發(fā)病年齡為38～58歲，這與文獻報道的SS、IC均好發(fā)于中老年女性相吻合[8]。

IC發(fā)病機理尚不明確，大量研究表明自身免疫反應和過敏反應等在發(fā)病機制中起一定作用[9]。臨床上，IC常與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、SS、類風濕關節(jié)炎、炎性腸病(潰瘍性結腸炎和克羅恩病)及過敏性疾病等伴發(fā)[10]。本文報道的6例患者均出現尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀，發(fā)病初期均被疑為尿路感染并反復應用抗生素治療無效。從出現癥狀到明確診斷經歷2個月到2年不等，延遲診斷的原因考慮與臨床醫(yī)生忽視SS的全身表現、缺乏整體觀念有關。單獨IC在臨床工作中易被誤診，合并SS則更少見。IC在SS病程的任何時段均可出現，本研究中3例SS患者以IC為首發(fā)癥狀，通過口腔、眼科檢查及實驗室檢查才明確診斷為SS。由此提示，SS等結締組織病患者一旦出現反復的尿路刺激癥狀且抗生素療效不佳時，應考慮系統(tǒng)性疾病局部表現可能。另外，IC患者也應注意排除SS的可能。

表1　SS合并IC病例資料Table 1　Cases data of Sj?gren’s syndrome complicated with interstitial cystitis

SS：干燥綜合征；IC：間質性膀胱炎；CTX：環(huán)磷酰胺；CS：糖皮質激素

SS合并IC嚴重者可出現尿路梗阻癥狀，國外Shibata等[11]曾報道1例53歲女性患者出現少尿、尿頻、腹部疼痛、雙下肢嚴重水腫，實驗室檢查示血肌酐升高，CT和超聲檢查發(fā)現膀胱擴張、腎盂積水；因有口眼干燥癥狀，經口腔、眼科及免疫學檢查明確為SS合并IC。本文總結的國內6例患者均無明顯尿路梗阻癥狀。Orth等[12]在1983年報道了6例IC合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病例，稱之為“狼瘡性膀胱炎”。狼瘡性膀胱炎多伴有腎盂積水、輸尿管擴張，且多為雙側同時受累，并常與假性腸梗阻同時出現[13-14]。狼瘡性膀胱炎原因尚未明確，考慮可能與以下2點有關：(1)膀胱三角區(qū)水腫導致輸尿管狹窄，引起腎積水；(2)因腎盂積水多與假性腸梗阻同時出現，可能有相似的發(fā)病機制，即平滑肌運動障礙。狼瘡性膀胱炎膀胱壁活檢免疫熒光檢查可見免疫球蛋白和補體沉積在黏膜及血管周圍區(qū)域。本文回顧分析的6例患者均未出現假性腸梗阻，Shibata等[11]報道的SS合并IC患者亦沒有發(fā)現免疫球蛋白及補體沉積，這有助于同SLE合并IC進行鑒別。

目前，尚無IC的治愈辦法，治療目的以緩解癥狀、阻止病情進展為主。非手術治療包括糖皮質激素、抗組胺藥物、抗抑郁藥物、硫酸戊聚糖[15]、膀胱充水擴張治療等。SS合并IC則多以經驗治療為主，常用藥物為糖皮質激素和免疫抑制劑。本研究的6例患者均應用糖皮質激素(相當于潑尼松30～50 mg/d)，5例患者約2周后癥狀緩解。免疫抑制劑包括甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、雷公藤等。文獻報道有應用硫唑嘌呤效果不佳但小劑量環(huán)孢素(1～1.5 mg·kg-1·d-1)使病情緩解的病例[16]。IC手術治療方式包括膀胱去神經術、膀胱擴張術、尿流改道術、經尿道潰瘍切除術等。

IC預后相對較好，但出現晚期膀胱容量減少、膀胱攣縮則嚴重影響患者生活質量，治療效果欠佳。結締組織病常導致多臟器受累，臨床表現復雜，患者可因不同系統(tǒng)損害而就診于不同科室，因此診治過程中需各科室的合作。然而，臨床專科醫(yī)生常關注本科疾病較多，缺乏整體觀念，加之報道較少，使IC合并SS等結締組織病易被誤診、漏診。通過分析本文6例患者資料提示，當SS或其他結締組織病患者出現反復尿路刺激癥狀且抗生素治療效果不佳時，要考慮到IC可能，做到早診斷、及時治療，以改善預后。

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