■文 叢駱駱 等
北京市食品藥品監(jiān)督管理局
(接5月下)
2. 檢查變更方面的管理和操作文件中規(guī)定的變更范圍是否包括了影響產(chǎn)品質(zhì)量的各個(gè)方面,如:廠方、設(shè)施、設(shè)備、儀器、物料、工藝、操作規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法及計(jì)算機(jī)軟件等。
具體可分為:
生產(chǎn)環(huán)境變更。
生產(chǎn)工藝、批記錄、穩(wěn)定性考察方案、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、 操作規(guī)程、清潔方法的變更。
物料、供應(yīng)商、儲存條件、有效期、復(fù)驗(yàn)期的變更。
空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、蒸汽、壓縮空氣系統(tǒng)等公用工程系統(tǒng)的變更。
生產(chǎn)、檢測、控制用設(shè)備、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的變更及報(bào)廢陳舊設(shè)備等情形。
3. 檢查變更操作規(guī)程中規(guī)定的變更處理的程序是否至少包括申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施五個(gè)環(huán)節(jié);可參考以下內(nèi)容進(jìn)行檢查:
3.1 變更申請內(nèi)容可包括:變更理由、變更的性質(zhì)、受影響的文件和產(chǎn)品、受影響的生產(chǎn)廠和客戶、支持變更的增加文件、變更計(jì)劃和實(shí)施方案、變更申請日期、變更申請人和變更申請批準(zhǔn)人。
3.2 變更評估:宜由相關(guān)領(lǐng)域的專家和有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員共同進(jìn)行評估,可視企業(yè)具體的管理模式來確定,如研發(fā)人員、生產(chǎn)人員、質(zhì)量人員、物料人員、工程設(shè)備人員、注冊人員、上一級主管部門人員等的參加評估,確定采取哪些行動確保變更在技術(shù)上、法規(guī)上等方面的合理性,并確定變更級別。
3.3 變更審核:變更評估后確定的研究項(xiàng)目、新增或減少項(xiàng)目,均宜由企業(yè)相關(guān)部門(如前述)審核認(rèn)可,如需增加或修改,則再次評估。
3.4 變更批準(zhǔn):變更必須得到質(zhì)量部門的批準(zhǔn)后方可實(shí)施。
3.5 變更執(zhí)行:只有得到書面批準(zhǔn)后,方可執(zhí)行變更。建議企業(yè)建立起追蹤體系保證變更按計(jì)劃實(shí)施。
3.6 變更執(zhí)行后,要進(jìn)行效果評估,確認(rèn)變更是否達(dá)到預(yù)期效果。
3.7 變更執(zhí)行完畢,相關(guān)文件已被更新,行動已經(jīng)完成,評估結(jié)果為有效,方可關(guān)閉變更。
4. 檢查變更控制管理規(guī)程和操作規(guī)程中是否規(guī)定了質(zhì)量部門專人負(fù)責(zé)變更控制管理,該人對生產(chǎn)、設(shè)備、物料、質(zhì)量等方面的知識是否有一定了解,是否對變更控制過程熟練掌握。
第二百四十二條 變更都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類(如主要、次要變更)。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。
變更的評估是變更控制中的重要一環(huán),科學(xué)的變更評估是變更分類的基礎(chǔ)是企業(yè)采取相應(yīng)變更控制措施的科學(xué)依據(jù)。
1. 查看企業(yè)變更管理規(guī)程,是否對變更進(jìn)行了評估和分類。
2. 檢查企業(yè)的變更臺帳,并抽查幾個(gè)具體變更,以確定變更是否可追溯,如是否制訂變更編號規(guī)程,對變更進(jìn)行統(tǒng)一編號。變更控制過程每一個(gè)環(huán)節(jié)是否均有記錄,有簽字。
3. 從企業(yè)的變更控制臺帳中選擇代表性的變更,查看是否進(jìn)行了基于知識和風(fēng)險(xiǎn)的評估,是否確定了所需進(jìn)行的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)和穩(wěn)定性考察。如工藝參數(shù)的變更,考查是否根據(jù)產(chǎn)品的特性和工藝步驟對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度來判斷和評估。可參考本節(jié)第二百四十條中第3.1項(xiàng)所列技術(shù)要求進(jìn)行考察。
無菌藥品
應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“無菌藥品”附錄第47條、第64條的相關(guān)要求。
1. 空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后,應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。應(yīng)關(guān)聯(lián)檢查培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)情況和人員更衣、生產(chǎn)操作等無菌確認(rèn)。
2. 應(yīng)當(dāng)定期對滅菌工藝的有效性進(jìn)行再驗(yàn)證(每年至少一次)。設(shè)備重大變更后,須進(jìn)行再驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)保存再驗(yàn)證記錄。
原料藥
應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“原料藥”附錄第41條的相關(guān)要求。
應(yīng)當(dāng)定期將產(chǎn)品的雜質(zhì)分析資料與注冊申報(bào)資料中的雜質(zhì)檔案,或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相比較,查明原料、設(shè)備運(yùn)行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的變更所致原料藥質(zhì)量的變化。
第二百四十三條 與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出后,應(yīng)當(dāng)經(jīng)評估、制定實(shí)施計(jì)劃并明確實(shí)施職責(zé),最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。變更實(shí)施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄。
本條款強(qiáng)調(diào)了變更需經(jīng)評估、由質(zhì)量部門審核批準(zhǔn)。變更控制的流程與第二百四十一條的相關(guān)要求一致。檢查時(shí),可參考該條款的檢查指導(dǎo)內(nèi)容。
此外,抽查具體變更的實(shí)施過程記錄,查看記錄內(nèi)容是否完整。
第二百四十四條 改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí),還應(yīng)當(dāng)對變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。如果變更可能影響藥品的有效期,則質(zhì)量評估還應(yīng)當(dāng)包括對變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。
1. 查看企業(yè)的變更管理臺賬,是否發(fā)生了生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)處方、生產(chǎn)工藝、原輔料、內(nèi)包裝材料、儲存條件和主要生產(chǎn)設(shè)備等方面的變更。
2. 抽取具體變更的實(shí)施過程記錄,查看是否滿足本條款的要求。
無菌藥品
如無菌制劑生產(chǎn)企業(yè)發(fā)生上述變更,考查其是否參照《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》、《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》等的要求,并進(jìn)行了變更后三批制品的質(zhì)量檢驗(yàn)、無菌保證水平、加速穩(wěn)定性考察、長期穩(wěn)定性考察以及其他必要的考察。
原料藥
如原料藥生產(chǎn)企業(yè)發(fā)生上述變更,考查其是否參照《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》等的要求,是否對變更后最初三批原料藥進(jìn)行充分的一致性評估,與變更前原料藥的質(zhì)量進(jìn)行比較評估,如中間體的雜質(zhì)概況、殘留有機(jī)溶劑、原料藥的純度、形態(tài)、顆粒度、生物等效和穩(wěn)定性等方面進(jìn)行考察以及其他必要的考察。
生物制品
如生物制品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)生上述變更,考查其是否參照《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則》等的要求,是否對變更后最初三批制品生物學(xué)變化、各關(guān)鍵環(huán)節(jié)中間品、原液和成品進(jìn)行分析、生物學(xué)檢測及穩(wěn)定性研究、安全性、有效性研究及必要的臨床試驗(yàn)以及其他必要的考察。
中藥制劑
如中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)發(fā)生上述變更,考查其是否參照《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》等的要求,是否對變更后最初三批制品的中間產(chǎn)品和成品進(jìn)行特性、如物理、化學(xué)性質(zhì)、或效力(如生物活性、生物利用度、生物等價(jià)性),以及必要的臨床試驗(yàn)等考察。
第二百四十五條 變更實(shí)施時(shí),應(yīng)當(dāng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。
抽查一個(gè)變更控制實(shí)例的文件檔案,考查是否根據(jù)變更申請和評估階段確定需要增加或修訂的相關(guān)文件;檢查相關(guān)文件是否進(jìn)行了修訂,該變更是否在文件修訂后開始實(shí)施。
第二百四十六條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)保存所有變更的文件和記錄。
從變更臺帳(或清單)中抽查變更實(shí)例,或從對其他方面檢查中追蹤到的情況中,檢查質(zhì)量管理部門是否保存了所有的變更文件和記錄,并進(jìn)行了歸檔。
第五節(jié) 偏差處理
第二百四十七條 各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程,防止偏差的產(chǎn)生。
考查企業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量、工程和物料管理等部門、崗位和操作人員。
1. 是否均有明確的管理文件、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、操作文件。
2. 是否均具備相應(yīng)的設(shè)施設(shè)備。
3. 是否均有機(jī)會受到本崗位知識培訓(xùn),確保所有人員嚴(yán)格、正確執(zhí)行預(yù)訂的管理文件、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、操作文件。
以上是預(yù)防偏差發(fā)生的前提。如果企業(yè)尚未具備相應(yīng)條件,如無程序、無標(biāo)準(zhǔn),或有程序、無標(biāo)準(zhǔn),可能導(dǎo)致藥品質(zhì)量失控,偏差處理體系無法有效運(yùn)行。
第二百四十八條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程,規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施,并有相應(yīng)的記錄。