李業(yè)波，張秀寶，張 波，趙慶春，孟威宏*

0 引言

2012年全國藥品不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡收到的藥品不良反應/事件(ADR/ADE)報告數(shù)量高達120余萬份，其中新的和嚴重報告數(shù)量24萬份，占同期報告總數(shù)的20%。除藥品質(zhì)量因素外，造成ADR/ADE報告數(shù)量巨大的另一方面原因主要是臨床用藥安全問題。因此，預防、發(fā)現(xiàn)及處理藥物不良反應是藥物治療的一個關鍵環(huán)節(jié)，也是臨床藥師實施藥學監(jiān)護的重點內(nèi)容[1-3]。現(xiàn)結合4個典型會診病例，從正確認識藥品不良反應、特殊劑型藥物的規(guī)范服用、重癥患者的用藥調(diào)整及輸液管理等諸方面探討臨床藥師在開展臨床藥學工作中不良反應監(jiān)測的工作模式與切入點?，F(xiàn)報道如下。

1 正確認識藥品不良反應

患者男性，40歲，初步診斷：①直腸腺癌Ⅳ期；②肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。鑒于患者KRAS基因檢測結果為野生型，根據(jù)2013版結直腸癌NCCN指南，給予FOLFIRI方案一線解救化療聯(lián)合分子靶向治療藥物西妥昔單抗(357.1 mg/m2，600 mg VD 7 d/cycle)。治療期間患者自訴頭皮、頸后部、雙足踝部瘙癢難以忍受。查體：頸部雙足踝部可見小片狀紅色斑疹，雙手掌脫皮，部分皮膚破損。

分析：結合患者既往用藥及過敏史，尚無致皮疹相關藥物。查閱相關文獻，使用包括西妥昔單抗在內(nèi)的表面生長因子受體抑制劑(EGFRIs)患者皮疹發(fā)生率高達80%以上且程度嚴重，其中西妥昔單抗單用組出現(xiàn)Ⅰ～Ⅳ度痤瘡樣皮疹的發(fā)生率為5.2%～16%[4]。因此，高度懷疑上述皮疹是由西妥昔單抗所致，有基礎研究表明該皮膚毒性的可能機制是由抑制受體HER1/EGFR進而影響皮膚毛囊和角化細胞的正常分化和生長所致[5]。另有Meta分析表明[6]，應用此類藥物后，出現(xiàn)皮疹患者的治療有效率ORR(RR 2.23,95%CI1.69～2.94,P<0.000 01)、總生存期OS(HR 0.51,95%CI0.40～0.64,P<0.000 01)、無進展生存期PFS(HR 0.58,95%CI0.49～0.68,P<0.000 01)顯著高于無皮疹者，臨床上可考慮將皮疹作為療效預測因子。

治療建議：患者首次應用分子靶向藥物EGFRIs且很可能是其受益者，故不建議立即停用西妥昔單抗，暫酌情給予局部涂抹含0.01%維生素K1的乳膏以緩解皮疹不適癥狀[7]。同時，依據(jù)疾病控制情況與皮疹嚴重程度，及時調(diào)整西妥昔單抗給藥劑量。

小結：良好的用藥依從性是保證合理用藥的重要前提，可改善長期預后，甚至對治療結局起決定性作用。對于特殊藥物治療事件，如首次發(fā)生不良反應時，臨床藥師應有效地與患者溝通，告知藥學相關知識，引導正確認識藥物治療與不良反應之間存在的兩面性，消除患者疑慮，提高用藥依從性。

2 強調(diào)特殊劑型藥物的規(guī)范服用

患者男性，74歲，因“腹痛1月余”入院。臨床診斷：①肝內(nèi)多發(fā)占位性病變；②膽系感染；③低蛋白血癥；④腹腔積液。積極給予抗腫瘤、抗感染、補充蛋白及止血等治療?；颊呱细共砍掷m(xù)性疼痛劇烈，可待因治療無效，故給予口服硫酸嗎啡緩釋片(30 mg，2次/d)，疼痛較前緩解，繼續(xù)上述治療。第4日患者突現(xiàn)嗜睡昏迷，呼之不應，四肢癱軟，頻繁惡心、嘔吐。心電監(jiān)護：脈搏76次/min，呼吸6～8次/min，血壓65/49 mmHg。急查血糖：5.4 mmol/L，排除低血糖昏迷。追問家屬，患者清晨9∶00口服硫酸嗎啡緩釋片時，不慎將藥片咬成兩瓣。

分析：根據(jù)WHO《癌癥疼痛三階梯止痛治療指導原則》，癌痛患者個體化使用嗎啡應由醫(yī)師根據(jù)病情需要和耐受情況決定劑量。患者癌痛嚴重，為控制嗎啡平衡釋放量，故選用具有全新雙基質(zhì)釋放技術的硫酸嗎啡緩釋片止痛。與普通片劑相比，緩釋片血藥濃度達峰時間較長，無血藥濃度峰谷現(xiàn)象，消除半衰期為3.5～5 h，安全性更高[8]。而該患者嚼食此藥，破壞了緩釋片完整的骨架結構，使藥物突釋造成血藥濃度驟高，引起急性毒性反應。

治療建議：立即停用硫酸嗎啡緩釋片，采取搶救措施包括給氧、對癥治療、補充液體促進藥物排泄，及靜脈注射拮抗劑納洛酮0.005～0.01 mg/kg，成人0.4～0.8 mg急救?？紤]該患者癌痛病程長，嗎啡耐受性較高，且緩釋片突釋后尚未達到中毒劑量(60 mg)，實時監(jiān)測病情，暫可不立即給予納洛酮搶救。由于患者病情重、持續(xù)性無意識昏迷、自主控制能力差，今后更建議患者采用硫酸嗎啡緩釋片的直腸給藥途徑/硫酸嗎啡注射劑、芬太尼透皮貼劑緩解癌痛。

小結：藥物劑型因素對合理用藥產(chǎn)生的影響是多方面的，其中不乏對藥物釋放量的決定性作用[9]，如緩控釋制劑。因此，臨床藥師應充分利用藥學專業(yè)知識結構優(yōu)勢，為患者選擇合適的給藥途徑，詳細囑咐患者正確服用藥物，以控制體內(nèi)有效藥物濃度，發(fā)揮預期的治療效果。

3 關注重癥患者的用藥調(diào)整

患者女性，57歲，因“反復胸痛2月余，加重4 d”入院。初步診斷：①冠心病(心功能Ⅲ級)；②高血壓病；③2型糖尿病(糖尿病酮癥)；④腎功能不全。給予抗血小板聚集、強心擴冠、利尿(呋塞米注射液40 mg，靜脈注射2次/d)、補鉀(枸櫞酸鉀顆粒4 g，口服3次/d)及降壓降血糖等治療，患者病情趨于平穩(wěn)。入院第4天，復查血氣分析：pCO252 mmHg、pO268 mmHg、HCO3-36.1 mmol/L、SO294%、Na+134.3 mmol/L、K+5.74 mmol/L、Cl-91.1 mmol/L、pH 7.52?；灒貉迥蛩販y定12.05 mmol/L、胱抑素C 1.60 mg/L、血清肌酐測定176 μmol/L。補充診斷代謝性堿中毒。

分析：導致醫(yī)源性堿中毒的主要原因為長期大劑量應用利尿劑和補堿性藥物(如枸櫞酸鉀)，尤其二者聯(lián)用不當更易導致醫(yī)源性堿中毒的發(fā)生[10]。①呋塞米作為強效髓袢利尿藥，作用于Na+-K+-ATP酶，使細胞外液容量減少，一般細胞外液每減少1 L，血漿HCO3-約增加1.4 mmol/L。而此時，HCO3-每上升10 mmol，pCO2上升0.8 kPa(6 mmHg)。另一方面，由于Cl-是腎小管中唯一容易與Na+相繼重吸收的陰離子，當患者服用呋塞米時，其腎小管原尿中的Cl-濃度下降，H+、K+的排出增加，對Na+、HCO3-的重吸收增加，從而生成NaHCO3，導致代謝性低氯性堿中毒的發(fā)生。②臨床上枸櫞酸鉀常作為補鉀藥使用，但由于其為堿性藥，攝入過多時經(jīng)肝臟代謝會產(chǎn)生堿負荷，因此，在過度利尿的基礎上服用枸櫞酸鉀，增加了堿中毒的風險。

治療建議：①代謝性堿中毒的治療：主要藥物為鹽酸精氨酸、氯化銨及乙酰唑胺等。其中鹽酸精氨酸pH為4.5，有直接中和堿的作用，迅速補充H+，抑制醛固酮分泌，減少HCO3-重吸收；并可提高Cl-濃度，糾正低氯血癥?？删徛o滴鹽酸精氨酸(40 mL+NS 100 mL)，及時復查血氣。②利尿劑的換用：患者仍雙下肢浮腫嚴重，心功能Ⅲ級，24 h出量850 mL，入量614 mL，有必要繼續(xù)利尿?？紤]患者血鉀5.74 mmol/L，不予選用保鉀低效利尿劑螺內(nèi)酯；噻嗪類利尿藥增加遠曲小管和集合管的Na+-K+交換，可使K+分泌增多，且不影響H+-Na+交換。然而，其影響糖耐量[11]，引起空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白升高，加重糖尿病。最終權衡利弊，慎重給予氫氯噻嗪片(25 mg口服3次/d)，嚴密監(jiān)測腎功及尿量，并依據(jù)血糖指標及時調(diào)整降糖藥用量。③停用枸櫞酸鉀顆粒。

小結：藥物聯(lián)用時應充分警惕藥物間的相互作用[12]，及時監(jiān)測相關指標，以免造成藥源性不良反應。另外，在監(jiān)護病情復雜、合并用藥多及治療矛盾多的重癥患者時，選擇用藥務必有的放矢。

4 重視輸液管理

患者男性，90歲，因“雙下肢麻木、無力10余年，疼痛1周”入院。主要診斷：①雙下肢動脈硬化閉塞癥；②高血壓病3級。給予靜滴前列地爾注射液改善微循環(huán)等治療?；颊咦允鲚斠壕植垦艽碳?、疼痛，查體：穿刺部位出現(xiàn)紅斑、靜脈條紋和索狀物。

分析：前列地爾具有擴張血管、保護血管內(nèi)皮細胞等多種生理作用，在改善微循環(huán)、增加缺血區(qū)的血流量等方面療效突出。但前列地爾具有致痛、致炎、致熱及靶向作用[13]：其PGE1活性成分作為一種炎性介質(zhì)，對血管具有刺激作用，引起靜脈或毛細血管痙攣，導致靜脈炎的發(fā)生；同時刺激神經(jīng)末梢產(chǎn)生和釋放5-HT及緩激肽，進一步加重用藥局部靜脈的炎性反應[14]。此外，該患者高齡體弱并患有高血壓，血液黏稠、血流速度慢，纖溶活性低、血液凝固性高，增加了靜脈炎的發(fā)生率；另一方面，長期輸注各種刺激性較強、濃度較高的藥液或靜脈內(nèi)置管時間太長，也可引起化學性或機械性局部炎癥。

治療建議：立即停用前列地爾，改用阿魏酸鈉粉針(0.3 g+NS 100 mL靜滴1次/d)。研究表明，阿魏酸鈉可以降低毛細血管通透性，促進炎癥反應的改善；也可使血管壁殘留的前列地爾藥物濃度降低。用藥后，上述局部靜脈炎反應逐漸消退。若遇到高齡患者必須選用前列地爾時，輸液速度宜慢，但應盡可能在2 h內(nèi)滴完，有效縮短對血管的刺激時間，并注意經(jīng)常更換輸液部位。

5 討論

靜脈輸液的安全管理問題受到越來越多的關注。一旦發(fā)生輸液反應，臨床藥師要認真分析患者當前使用的所有藥物，特別是注意與之有一定時間關系的藥物，及時采取搶救措施，將藥源性損害降到最低點。

ADR報告與監(jiān)測工作[15]的重要性在于對藥品信息的全面掌握，客觀充分的認識藥品作用的兩重性，使得風險更可控，是臨床藥師參與臨床工作的關鍵切入點之一。因此，臨床藥師在工作實踐中應加強對藥品不良反應的監(jiān)測，進而促進合理用藥。通過詳細了解患者病史及用藥史，查找與異常癥狀和損害突發(fā)可能有關的因素，確定其是否為藥物的不良反應所致并及時干預、搶救。此外，通過發(fā)現(xiàn)安全性信息，完成ADR上報工作，提出相應的藥物警戒建議，可將有價值的ADR信息通報給其他臨床醫(yī)務人員，對保障公眾用藥安全具有重要的意義。

參考文獻：

[1] 肖敏,蔡德,林燕,等.疫苗不良反應473例報告分析[J].中國醫(yī)藥,2012,7(12):1615-1617.

[2] 黃麗明.臨床藥師在促進臨床合理用藥工作中的作用[J].中國老年保健醫(yī)學,2013,11(4):66-67.

[3] 聶松柳,沈炳香,蔣俊杰,等.藥物不良反應報告392例分析[J].中國醫(yī)藥,2012,7(4):442-444.

[4] Cunningham D,Humblet Y,Siena S,et a1.Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer[J].N Enl J Med,2004,351(4):337-345.

[5] Mittmann N,Seung SJ.Rash rates with EGFR inhibitors:meta-analysis[J].Current Oncology,2011,18(2):e54-e63.

[6] Petrelli F,Borgonovo K,Barni S.The predictive role of skin rash with cetuximab and panitumumab in colorectal cancer patients:a systematic review and meta-analysis of published trials[J].Target Oncol,2013,8(3):173-181.

[7] Pinta F,Ponzetti A,Spadi R,et al.Pilot clinical trial on the efficacy of prophylactic use of vitamin K1-based cream(Vigorskin)to prevent cetuximab-induced skin rash in patients with metastatic colorectal cancer[J].Clin Colorectal Cancer,2014,13(1):62-67.

[8] 陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學[M].第17版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:165.

[9] 李秋,王珊.藥物劑型及給藥途徑的臨床合理應用性分析[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2011,31(18):1547-1548.

[10]石現(xiàn)州.3例呋塞米聯(lián)合枸櫞酸鉀口服液致堿中毒病例的分析[J].求醫(yī)問藥,2012,10(6):724.

[11]Stears AJ,Woods SH,Watts MM.A double-blind,placebo-controlled,crossover trial comparing the effects of amiloride and hydrochlorothiazide on glucose tolerance in patients with essential hypertension[J].Hypertension,2012,59(5):934-942.

[12]李靜,謝誠.臨床藥師為心內(nèi)科患者提供用藥指導的實踐及體會[J].中國藥物警戒,2013,10(10):631-634.

[13]羅薇.精細過濾輸液器對靜脈滴注前列地爾致靜脈炎的預防[J].醫(yī)學理論與實踐,2011,24(2):230-231.

[14]陳敏華,盧舜飛.喜療妥軟膏預防前列地爾注射劑致靜脈炎的療效觀察[J].海峽藥學,2011,23(5):135-136.

[15]陳清.臨床藥師主動參與藥品不良反應報告的體會[J].中國藥物警戒,2013,10(6):378-380.