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        Ezrin蛋白與婦科惡性腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展

        2014-04-02 10:16:18天津市津南區(qū)咸水沽醫(yī)院天津300350
        吉林醫(yī)學(xué) 2014年30期
        關(guān)鍵詞:細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)域卵巢癌

        趙 楊 (天津市津南區(qū)咸水沽醫(yī)院,天津 300350)

        Ezrin蛋白于1981年首次被發(fā)現(xiàn)[1],于1983年得以分離純化。在其被發(fā)現(xiàn)之后的10多年里一直被認(rèn)為只是細(xì)胞骨架的一個(gè)組成成分而不受重視。2004年分別被Khanna和Yu等證實(shí)其與骨肉瘤和橫紋肌肉瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)[2-3]。近年來越來越多的研究表明,Ezrin蛋白與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)[4-5]。筆者對(duì)Ezrin蛋白的特點(diǎn)及其與婦科惡性腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

        1 Ezrin 蛋白的結(jié)構(gòu)、表達(dá)和功能

        Ezrin是膜-細(xì)胞骨架連接蛋白,主要由三個(gè)結(jié)構(gòu)域組成[6]:N端為可與細(xì)胞膜結(jié)合的高度保守的球狀氨基末端,被稱為FERM結(jié)構(gòu)域;緊接的中間部分為伸長(zhǎng)的α螺旋結(jié)構(gòu)域;其后為肌動(dòng)蛋白結(jié)合區(qū)(C端),有帶正電荷的羧基端伸向胞漿。

        Ezrin蛋白在機(jī)體所有組織中幾乎都有表達(dá),在正常組織主要集中在富含肌動(dòng)蛋白的細(xì)胞表面結(jié)構(gòu),例如微絨毛、偽足、膜皺褶、細(xì)胞連接處等。在不同組織中的表達(dá)水平存在明顯的差異,表達(dá)水平較高的組織是小腸、肺、胰腺、腎等,在脾、骨髓、胸腺等呈中等水平表達(dá),在心、腦、睪丸等組織中表達(dá)極低[7]。在腫瘤細(xì)胞中Ezrin蛋白彌散分布于胞漿和胞膜[8]。

        Ezrin蛋白與細(xì)胞間黏附分子結(jié)合共同構(gòu)成了細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)。活化的Ezrin蛋白通過N端與CD44等跨膜蛋白的膜內(nèi)區(qū)域相連,參與并維持細(xì)胞表面的形態(tài)發(fā)育。Ezrin蛋白的C端與肌動(dòng)蛋白相連,參與亞細(xì)胞骨架構(gòu)建和接觸識(shí)別等重要功能[7]。Ezrin蛋白作為酪氨酸激酶的底物和細(xì)胞膜內(nèi)表面的交聯(lián)分子,參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),將細(xì)胞膜外的信號(hào)傳入細(xì)胞內(nèi)。Ezrin還參與調(diào)控磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白質(zhì)絲、蘇氨酸激酶(PI3-K/AKT)通路阻止到達(dá)轉(zhuǎn)移灶的瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

        2 Ezrin蛋白與宮頸癌

        宮頸癌是婦科臨床最常見的惡性腫瘤之一,早期宮頸癌常無明顯癥狀和體征,宮頸光滑,難與宮頸柱狀上皮異位區(qū)別,容易漏診或誤診,而中晚期的轉(zhuǎn)移常是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。王秋蘭等以免疫組化方法檢測(cè)Ezrin蛋白和IL-6在宮頸癌中的表達(dá)[9],結(jié)果表明Ezrin蛋白和IL-6在宮頸浸潤(rùn)性鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)明顯高于正常人和CINⅠ級(jí)和CINⅡ級(jí)患者,Ezrin蛋白很可能是通過和CD44的交聯(lián)而在宮頸癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用的。人類乳頭狀瘤病毒(HPV)是宮頸癌發(fā)生的重要因素,而Ezrin蛋白與細(xì)胞對(duì)病毒的內(nèi)吞作用有關(guān),因此,Ezrin蛋白是否介導(dǎo)了HPV感染宮頸細(xì)胞,是一個(gè)值得進(jìn)一步探討的課題。

        3 Ezrin蛋白與卵巢癌

        Song等研究發(fā)現(xiàn)[10],雌激素(E2)能誘導(dǎo)細(xì)胞系 SKOV3和DOV13侵襲表型的出現(xiàn),同時(shí)使腫瘤細(xì)胞過表達(dá)Ezrin蛋白且易位到細(xì)胞的邊緣,E2可能通過誘使瘤細(xì)胞過表達(dá)Ezrin蛋白而賦予了卵巢癌細(xì)胞侵襲能力。Chen等也發(fā)現(xiàn)上皮性卵巢癌中 Ezrin蛋白呈高表達(dá),且與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[11]。但Moilanen等檢測(cè)了440例漿液性卵巢癌的Ezrin蛋白表達(dá)[12],結(jié)果在正常卵巢組織中Ezrin蛋白具有較強(qiáng)的表達(dá),而漿液性卵巢癌細(xì)胞中Ezrin蛋白表達(dá)較低。由此可見,Ezrin蛋白的表達(dá)與卵巢癌的相關(guān)性目前仍缺乏一致性的認(rèn)識(shí)。

        4 Ezrin蛋白與子宮內(nèi)膜癌

        吳瓊燕等發(fā)現(xiàn)Ezrin蛋白在子宮內(nèi)膜癌的表達(dá)高于正常子宮內(nèi)膜、單純型增生過長(zhǎng)的子宮內(nèi)膜和復(fù)雜型增生過長(zhǎng)的子宮內(nèi)膜[13],在轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)高于原發(fā)灶,與臨床分型和組織病理分型無關(guān)。用免疫組化方法發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶癌細(xì)胞Ezrin蛋白定位于細(xì)胞膜上,而大多數(shù)原發(fā)灶癌細(xì)胞和一些子宮內(nèi)膜增生細(xì)胞Ezrin蛋白主要分布于細(xì)胞質(zhì)。Kobel等發(fā)現(xiàn)正常增殖期的子宮內(nèi)膜也表達(dá)Ezrin蛋白[14],但子宮內(nèi)膜癌組織的Ezrin蛋白表達(dá)則更強(qiáng)。

        5 Ezrin蛋白與絨毛膜癌

        Karmakar等研究發(fā)現(xiàn)[15],人絨毛膜癌細(xì)胞Ezrin蛋白的表達(dá)下降,細(xì)胞與細(xì)胞間的黏附減弱,但侵襲力卻增強(qiáng)了,這方面目前還缺少更多的研究證實(shí)。

        綜上所述,近年來對(duì)Ezrin蛋白的結(jié)構(gòu)、表達(dá)和生物學(xué)功能、在婦科惡性腫瘤疾病中的作用等有了一定的了解,但相關(guān)研究還很有限,有待進(jìn)行更深入廣泛的研究。隨著對(duì)Ezrin研究的全面和深入,Ezrin在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的分子機(jī)制和相互作用也將會(huì)逐漸明確,有可能使Ezrin成為多種腫瘤轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)記物和判斷預(yù)后的標(biāo)志,使其成為抗腫瘤轉(zhuǎn)移生物治療的新靶點(diǎn),從而有效地控制腫瘤轉(zhuǎn)移,為腫瘤臨床治療提供新的途徑。Ezrin在其他的婦科疾病中也常呈異常表達(dá),提示Ezrin蛋白的作用不僅限于腫瘤,其可能具有多種生物學(xué)活性,尚待通過大量研究去進(jìn)行進(jìn)一步的證實(shí)。

        [1] 胡雪梅,張繼學(xué),王瑞軍,等.Ezrin、E-cadherin和 βcatenin在卵巢癌組織中的表達(dá)及臨床意義[J].蘭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2010,36(1):31.

        [2] Kharma C,Wan X,Bose S,et al.The membrane cytoskeleton linker Ezrin is necessary for osteosarcoma metastasis[J].Nat Med,2004,10(2):182.

        [3] Yu Y,Khan J,Khanan C,et al.Expression profiling identifies the cytoskeletal organizer ezrin end the developmental homeoprotein Six-1 as key metastic regulators[J].Nat Med,2004,10:175.

        [4] 劉 宏,張陽德.Ezrin蛋白與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2009,19(19):952.

        [5] 闕祥勇,李新志.Ezrin蛋白與骨肉瘤相關(guān)性研究進(jìn)展[J]. 廣東醫(yī)學(xué),2011,32(6):801.

        [6] Martin TA,Harrison G,Mansel RE,et al.The role of the CD44/ezrin complex in cancer metastasis[J].Crit Rev Oncol Hematol,2003,46(2):165.

        [7] Fiever BT,Gautreau A,Roy C,et al.Phosphoinesitide binding and phosphorylation act sequentially in the activation mechanism of ezrin[J].Cell Bid,2004,164(5):653.

        [8] 肖賢軍,諶南武.Ezrin蛋白與腫瘤的關(guān)系[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2009,25(6):1002.

        [9] 王秋蘭,張 煦.宮頸癌中Ezrin和IL-6的表達(dá)及其相關(guān)性[J].蘭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2009,35(2):13.

        [10] Song J,F(xiàn)adiel A,Edusa V,et al.Estradiol-induced Ezrin overexpression in ovarian cancer:a new signaling domain for estrogen[J].Cancer Lett,2005,220(1):57.

        [11] Chen Z,F(xiàn)adiel A,F(xiàn)eng Y,et al.Ovarian epithelial carcinoma tyrosine phosphorylation,cell proliferation,and ezrin translocation are stimulated by interleukin l alpha and epideimal growth factor[J].Cancer,2001,92(12):3068

        [12] Moilanen J,Lassus H,Leminen A,et al.Ezrin immunoreactivity in relation to survival in serous ovarian carcinoma patients[J].Gynecol Oncol,2003,90(2):273.

        [13] 吳瓊燕.萬小云,謝 幸,等.Ezrin和fltl在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及其意義[J].實(shí)用腫瘤學(xué)雜志,2006,21:218.

        [14] Kobel M,Langhammer T,Huttelmaier S,et al.Ezrin expression is related to poor prognosis in FIGO stage I endometrioid cacinomas[J].Mod Pathoi,2006,19(4):581.

        [15] Kamakar S.Das C.Modulation of ezrin and E-cadherin expression by IL-1 beta and TGF-beta l in human trophoblasts[J].J Reprod immunol,2004,64(1-2):9.

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