汪泉

重慶醫(yī)科大學(xué)兒科學(xué)院，重慶 400014

小兒先心病并發(fā)艾森曼格綜合征的治療現(xiàn)狀

汪泉

重慶醫(yī)科大學(xué)兒科學(xué)院，重慶 400014

隨著靶向治療藥物的發(fā)展以及心肺手術(shù)的進展，傳統(tǒng)被認為僅能保守治療的艾森曼格綜合征（Eisenmenger syndrome，ES）目前已經(jīng)有了諸多有效治療手段，延長了患者的生存年限和生存質(zhì)量。該文總結(jié)了近年來靶向藥物治療及靶向藥物治療合并外科手術(shù)的進展，為內(nèi)外科治療艾森曼格綜合癥提供了新的思路。

艾森曼格綜合征；靶向治療；心肺手術(shù)

艾森曼格綜合征（Eisenmenger syndrome，ES）是一組先天性心臟病發(fā)展的后果。非青紫型先天性心臟病，由于進行性肺動脈高壓發(fā)展至器質(zhì)性肺動脈阻塞性病變，血流動力學(xué)可逐漸出現(xiàn)右向左分流，體循環(huán)出現(xiàn)未氧合靜脈血，從而出現(xiàn)紫紺，該種表現(xiàn)為ES。通常在ES之前患者會出現(xiàn)肺動脈壓持續(xù)升高[1]，通常認為一旦出現(xiàn)了ES，就因為無法糾正右向左分流而失去了手術(shù)治療的機會，只能進行保守治療。患者會經(jīng)歷一個相當(dāng)長的病程，甚至三四十年，最終患者死于猝死、大咯血、心衰三大原因[2]。

對于艾森曼格綜合征的患兒，傳統(tǒng)上有一些基礎(chǔ)治療方案，內(nèi)科方案主要包括：吸氧、利尿、強心、抗凝等，這些方案在臨床上對于患兒的病情有一定緩解作用，但由于無法逆轉(zhuǎn)艾森曼格綜合征的血流動力學(xué)改變，最終無法改變疾病的預(yù)后，也無法有效延緩疾病終點達到的時間，而且長期使用上述常規(guī)治療方案有明顯的不良反應(yīng)，使得常規(guī)內(nèi)科治療最終的結(jié)果往往不盡人意。

近年來，隨著新靶向藥物的研發(fā)與臨床試驗，使得應(yīng)用靶向藥物及靶向藥物使用后進行手術(shù)治療該病成為了可能。下面將分類介紹靶向藥物的發(fā)展及相關(guān)手術(shù)治療的可能。

1 靶向治療

傳統(tǒng)靶向治療主要通過擴張肺動脈來達到降低肺動脈壓力的作用。隨著對ES病理和病理生理學(xué)的深入研究，深刻了解了參與病變形成和進展的血管活性介質(zhì)，進一步清楚了其作用和途徑，治療思路已從傳統(tǒng)的單純擴張肺血管逐漸轉(zhuǎn)變到逆轉(zhuǎn)肺動脈血管壁成分增殖，治療藥物也主要擴展為內(nèi)皮受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑和前列環(huán)素類藥物[3]。

1.1 內(nèi)皮受體拮抗劑

ET-1作為一種強有力的血管活性因子，其機制主要是促進血管收縮和促平滑肌細胞增殖，同時可促進血管內(nèi)皮細胞有絲分裂、介導(dǎo)炎癥因子和引導(dǎo)血管內(nèi)皮組織異常機化。近年來，有研究表明ET-1在ES患者中有明顯升高[4]，是PAH的關(guān)鍵性致病因素之一。ET-1含兩種受體A和B，前者主要位于血管平滑肌細胞和心肌細胞，通過激活L型鈣離子通道和C型磷脂酶，促進血管收縮和平滑肌細胞增殖；后者則主要在血管內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞這兩種細胞中表達，通過釋放PGI、一氧化氮等第二信使發(fā)揮血管舒張作用和抑制平滑肌生成。

波生坦(bosentan)作為一種廣泛可逆競爭性口服的ET受體拮抗劑，對ET-1受體均有廣泛性阻滯效應(yīng)。大型臨床研究證實，在特發(fā)性PAH患者中波生坦能明顯降低肺血管阻力、延緩肺血管內(nèi)皮細胞重建、改善血流動力學(xué)、提升心功能，長期隨訪可提升患兒的運動耐量，且能有效逆轉(zhuǎn)肺動脈重構(gòu)，最終顯著提高生存率[5]。歐美國家的PAH治療指南推薦波生坦作為治療WHO肺功能Ⅲ級ES患者的首選藥物。波生坦的安全性和可靠性在小規(guī)模臨床實驗中被證明是可靠的。波生坦為FDA（美國食品與藥品監(jiān)督管理局）對于兒童PAH和ES唯一核準(zhǔn)用藥，兩歲以上兒童的PAH已經(jīng)有標(biāo)準(zhǔn)化治療劑量。在Breathe-5的大型隨機雙盲

實驗中，該藥服用16周后，可以顯著改善患者心功能分級、運動耐受和心臟血流動力學(xué)。停藥后，在40周內(nèi)藥效可以維持，但是在1年時開始衰減，2年后服藥組已經(jīng)和對比組無明顯差異，并且該藥對于先天性愚型等先天染色體疾病患兒患者也無明顯禁忌，Duffels等給24例唐氏綜合征的ES患者應(yīng)用波生坦治療，隨訪1年中患者普遍能較好耐受，未見明顯藥物不良反應(yīng)，心功能評級較前提升。但波生坦超高的價格讓大多數(shù)患者在經(jīng)濟上難以承受，其在臨床上難以廣泛使用。

司他生坦納（sitaxsentm）屬于高選擇性ETA受體拮抗劑，藥物半衰期為7 h，口服用藥，1次/d，其肝毒性小但是抑制發(fā)華林的抗凝作用，對于PAH的治療有效，但是對于ES治療的效果仍然有待更多研究。

安立生坦（Ambrisentm）同樣為高選擇性的ETA受體拮抗劑，在對PAH患者的Arise-1和Arise-2臨床研究中其對6 min步行實驗有效，但此部分患者均為IPAH（特發(fā)性肺動脈高壓患者）無CHD（先心病）引起的PAH，故其在臨床上對于ES的效果仍有待研究[6]。

1.2 磷酸二酯酶抑制劑

環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)是細胞內(nèi)介導(dǎo)血管擴張和平滑肌增殖的第2信使，ES患者出現(xiàn)明顯的肺血管痙攣及重構(gòu)時，其體內(nèi)介導(dǎo)肺血管收縮的PDE5表達明顯升高，而PDE5可迅速降解cGMP，從而導(dǎo)致cGMP作用時間短暫。西地那非 (silaenafil)主要抑制PDE5，其一方面可以抑制磷酸二酯酶活性，減少cAMP水解，還可以增加中間產(chǎn)物腺苷的生成，減少腺苷分解，從而提高cAMP含量，延緩肺動脈高壓發(fā)展，對于心肺血流動力的改善尤其明顯，且其血管活性作用對體循環(huán)壓影響極小，不影響全身血管阻力。

西地那非（sidenafil）在super-1，大型隨機雙盲可控實驗中，對于6 min步行、血流動力學(xué)改善和心功能改善均有明顯效果[7]。FDA對于PAH推薦用量為20 mg/次，3次/d，其進入中國臨床時間較長，但是其不良反應(yīng)多，長期服用的安全性尚不清楚。

他達那非（tadalfic）在印第安納周立大學(xué)的12周大型臨床研究中，其對于 PAH有確認療效[8]，但是對于 ES仍然缺乏具體研究。

1.3 前列環(huán)素

PGI2為花生四烯酸的一種衍生物，具有舒張和恢復(fù)損傷血管內(nèi)皮細胞作用，提高cAMP濃度，抑制血管平滑肌的增生，逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)，有一定特異性血管擴張作用，且抑制旁路生成血小板和血小板解聚集，其使得細胞內(nèi)鈣離子濃度降低，血小板處于絕對靜止?fàn)顟B(tài)，其在ES患者中表達明顯偏少。霧化吸入治療和靜脈使用均可明顯改善血流動力學(xué)，有效降低肺動脈和右心室壓力，增加心排出量，減輕癥狀，增加運動耐量，提高遠期生存率[9]。

依前列醇(epoprosteno1)在臨床PAH治療中前景看好。依前列醇較波生坦和西地那非價格優(yōu)勢明顯。依前列醇為速效藥物，半衰期很短，故無法口服，目前吸入治療在臨床上療效明顯，而且克服了傳統(tǒng)靜脈注射的缺點。但是其易出現(xiàn)HAR（氣道高反應(yīng)）引起支氣管痙攣甚至是誘發(fā)重型急性哮喘，在小兒中尤其易發(fā)常見，耐藥性與易感染在臨床上也偶有報告。

伊洛前列素（Iloprost）去前列環(huán)素（Treprostinil）貝前列素（Beraprost）為半衰期稍長的前列腺環(huán)素類藥物，但仍然缺乏權(quán)威臨床研究。

近年來上述靶向治療的發(fā)展迅猛，相比于傳統(tǒng)藥物治療已經(jīng)有了很多進步，但是問題仍然很多。

①藥物價格。目前該類藥物價格均太高，對于一般患者是沉重的經(jīng)濟負擔(dān)，特別是療效最好的波生坦，其天文數(shù)字般的價格實在讓人難以接受。

②臨床實驗數(shù)據(jù)太少。大多數(shù)臨床實驗都是歐美國家報告的散在隨訪結(jié)果，其數(shù)據(jù)樣本小，隨訪時間短，缺乏系統(tǒng)性，但這類文獻對于我國臨床工作仍有啟迪作用。

③由于國內(nèi)引進相關(guān)藥物年份尚短，加上相關(guān)文獻太少，藥物價格過高，以及醫(yī)患關(guān)系緊張，使得臨床工作者不愿主動向患者宣傳靶向治療，導(dǎo)致部分適用患者失去了治療的機會。

2 靶向治療合并外科手術(shù)

2.1 全心肺移植術(shù)

又稱心肺聯(lián)合移植術(shù)，傳統(tǒng)上認為一旦出現(xiàn)了ES，右向左分流或者雙向分流就失去了手術(shù)時機，大部分患者僅能姑息治療，或者行該手術(shù)治療，依據(jù)紐約心臟病協(xié)會(NYHA)標(biāo)準(zhǔn)，對于心功能3～4級患者可行該類手術(shù)。

心肺聯(lián)合移植的問題在于幾乎難以避免的強烈排斥反應(yīng)和感染，對于排斥反應(yīng)應(yīng)給予良好的臨床監(jiān)測，由于慢性排斥反應(yīng)的存在，患者常表現(xiàn)為明顯的呼吸道及肺功能低下，所以術(shù)后排斥反應(yīng)應(yīng)該以肺功能監(jiān)測為主，但是由于感染傾向的存在，使得皮質(zhì)激素的應(yīng)用受到限制，大部分患者最終必然走向心肺衰竭[10]。

根據(jù)全球移植受者科學(xué)登記系統(tǒng)(SRTR)登記的1975年—1997全球全心肺聯(lián)合移植受者的1年存活率分別為78.2%、5年存活率為55.6%，而10年存活率在30%以下[11]。而一旦發(fā)生移植的心肺系統(tǒng)的衰竭，就必須要二次移植，否則患者必將迅速死亡，而最新靶向藥物的應(yīng)用可以明顯降低肺動脈壓力，改變肺血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)，故其在術(shù)后可以較好的緩解肺部感染，對于全心肺移植病人的術(shù)后恢復(fù)有一定意義。

2.2 肺移植加上心內(nèi)血管畸形矯正

該術(shù)在國內(nèi)由北京安貞醫(yī)院首先開展[12]，肺移植加心內(nèi)畸形糾正與心肺聯(lián)合移植相比，具有節(jié)約供體資源并且避免了心臟術(shù)后免疫排斥的優(yōu)點，國際上近年來應(yīng)用增多。其中單側(cè)肺葉移植因肺血管床較小而不能有效降低肺動脈壓，而雙肺移植，肺動

脈壓降低明顯、圍手術(shù)期相對平穩(wěn)，比單肺移植效果更好，所以目前臨床上多采用雙側(cè)肺葉移植。術(shù)中采用河蚌式切口有利于心臟和雙側(cè)肺門顯露。臨床上目前發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后一般情況良好，但是有右心室流出道梗阻傾向[13]內(nèi)外相關(guān)文獻尚少，所以仍有待觀察。而對于復(fù)雜嚴重的心內(nèi)畸形，該手術(shù)效果仍有待更多的臨床報告，考慮到新型靶向藥物對于肺血管床結(jié)構(gòu)改變的緩解，術(shù)中及術(shù)后使用該類藥物對于患者預(yù)后應(yīng)有積極意義。

2.3 靶向藥物治療加上心臟手術(shù)或者介入治療

由于目前靶向藥物治療技術(shù)的迅速發(fā)展，使得一些被傳統(tǒng)認為失去手術(shù)機會的患者，在給予靶向藥物治療后可以達到相關(guān)手術(shù)要求，行手術(shù)治療后可以有效改善患者的預(yù)后，延長生存時間。但是目前該聯(lián)合療法主要對于肺動脈高壓有一定效果，對于進入右向左分流后的ES療效仍然缺乏大量臨床數(shù)據(jù)，國內(nèi)有學(xué)者建議對于以下患者可以考慮靶向治療后行手術(shù)。

①靜息狀態(tài)下經(jīng)靶向降壓治療后氧飽和度提升，最終SaO2≥90%者，對靶向藥物反應(yīng)明顯者預(yù)后更佳。

②左向右分流＞50%者。

③術(shù)前mP／ABD超過80%者，術(shù)中不能完全封閉缺損處，補片需要打孔，以備術(shù)后肺高壓危象發(fā)生，根據(jù)隨訪治療結(jié)果二期封堵。

④右心導(dǎo)管檢查TPR＜15 wood可較好地耐受手術(shù)，所有患者術(shù)后繼續(xù)給予足夠長時間的合理靶向治療，其治療時間至少為3年。

⑤QP／QS≤1.15者手術(shù)死亡率明顯升高，確定為手術(shù)絕對禁忌癥，QP／QS在1.2～1.5者5年存活率高，但術(shù)后多仍有中到重度的肺動脈高壓。建議靶向藥物治療后最好在QP／QS≥1.3后進行根治手術(shù)。

⑥ 年齡及是否合并先天遺傳代謝性疾病，如唐氏綜合征、苯丙酮尿癥等影響肺組織發(fā)育的疾病可造成臨床結(jié)局的顯著差異。其中年齡＜10歲的患者對靶向藥物治療反應(yīng)較好[14]。

傳統(tǒng)的內(nèi)外科方案治療艾森曼格綜合癥，對于病人的長期預(yù)后沒有積極的改善，而近年來靶向藥物的發(fā)展，使得傳統(tǒng)意義上認為的艾森曼格綜合癥中不可逆的肺動脈高壓可以下降、緩解，甚至部分病人出現(xiàn)了右向左分流的消失，使得該病出現(xiàn)了治愈的希望，使用靶向藥物降低肺動脈高壓后手術(shù)治療已經(jīng)成為新的臨床熱點，但因靶向藥物機制的研究尚不完善，臨床大型對照試驗的缺乏，特別高昂的價格，其在臨床上的使用仍然受限，可以預(yù)見，靶向藥物及靶向藥物合并手術(shù)治療的研究對于新時代以艾森曼格綜合征為代表的晚期心臟病的治療有著積極意義。

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Current Treatment Status of the Congenital Heart Disease Complicated by Eisenmenger Syndrome in Children

WANG Quan
The department of pediatrics of Chongqing medical university,Chongqing 400014,China

As the update of the targeted-treatment medicine and the progress of the cardiopulmonary surgeries，Eisenmenger syndrome which is considered to be limited to conservative therapy traditionally has owned several effective therapies nowadays.These new effective treatments shows promising effects with a delay of deterioration and improve the quantity of daily life.We conclude the progress of the targeted-treatment medicine and medicine treatment with surgery in the recent years to provide new thoughts to conquer the syndrome.

Eisenmenger syndrome；Targeted treatment；Cardiopulmonary surgeries

R725.4

A

1674-0742（2014）12（a）－0193-03

2014-09-16)

汪泉（1990-），男，安徽合肥人，碩士在讀，研究方向：小兒胸心外科。