韋妙成

（廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院婦科，廣西 南寧 530023）

·綜述·

子宮內膜異位癥發(fā)病機制的研究進展

韋妙成

（廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院婦科，廣西 南寧 530023）

子宮內膜異位癥（EM）是雌激素依賴的婦科常見病和多發(fā)病，現有治療手段效果欠佳，復發(fā)率高。近年來大量學者不斷進行基礎和臨床的深入研究，目前，EM的發(fā)病機制存在多種學說，從不同的方面對疾病的發(fā)生、發(fā)展進行了闡述，但一直有較多爭議。本文對EM的發(fā)病機制研究進展進行綜述，為探索更完善的治療方法提供新思路。

子宮內膜異位癥；發(fā)病機制；進展

子宮內膜異位癥是腺體、間質等具有生長功能的子宮內膜組織，出現在子宮腔被覆黏膜(子宮內膜)以外的其他部位而引起的一種婦科常見病。流行病學調查發(fā)現，子宮內膜異位癥患者中生育多、生育早者較生育少、生育晚的女性少[1]，育齡婦女中的發(fā)病率為5%～15%[2]，其中50%的患者合并不孕[3]，不孕率為非子宮內膜異位癥患者人群的20倍[4]。子宮內膜異位癥主要臨床表現為漸進性加重的痛經、盆腔廣泛的粘連及不孕，雖然屬于良性病變，但具有惡性腫瘤的轉移和種植能力，嚴重影響婦女的健康和生活質量。目前，子宮內膜異位癥發(fā)病機制尚存在爭議，提出了多種學說，主要包括：子宮內膜種植學說、在位內膜學說、體腔上皮化生學說、干細胞學說、遺傳學說、免疫學說等。本文對子宮內膜異位癥發(fā)病機制的研究進展綜述如下：

1 子宮內膜種植學說

國外學者Sampson于1921年首先提出“子宮內膜種植學說”，主要觀點為子宮內膜細胞(子宮內膜腺上皮和間質細胞)在女性經期時隨逆流的經血經輸卵管進入腹腔，在卵巢、盆腔等處腹膜進行種植、生長、蔓延，造成子宮內膜異位癥，隨著月經周期反復出血，逐漸形成內膜異位囊腫。但近年來有流行病學調查顯示，80%～90%的育齡婦女中存在經血逆流，但只有10%～15%發(fā)生子宮內膜異位癥[5]，因此，僅由子宮內膜種植學說并不能完美地解釋所有的子宮內膜異位癥的發(fā)生。這一學說提出后，經過不斷完善，目前認為播散途徑除經血逆流種植外還包括淋巴及血管播散、直接蔓延、醫(yī)源性種植等，并逐漸由此衍生出“淋巴及靜脈播散學說”。Hirotaka等將體外培養(yǎng)的子宮內膜細胞注射到小鼠體內，給予雌激素刺激，形成了較為典型的異位病灶，通過動物實驗為子宮內膜種植學說提供了有力證據[6]。但異位內膜細胞和正常內膜細胞在基因表達、生物學特性等方面存在明顯差異，且目前已發(fā)現多例男性子宮內膜異位癥病例，因此也有部分學者對這一學說提出了質疑，認為異位子宮內膜細胞可能不完全來自正常子宮內膜。

2 在位內膜學說

隨著對子宮內膜異位癥發(fā)病機制的不斷探索，近年來提出了異位病灶形成的三部曲—粘附、侵襲、血管形成，即“3A”(Attachment-Aggression-Angiogensis)發(fā)病模式。內膜細胞首先粘附于盆腔腹膜或其他臟器表面，進而突破表面介質在局部形成異位病灶，而血管形成則是病灶形成后繼續(xù)生長的必要條件。因此，具有生長功能的子宮內膜組織能否在子宮腔以外進行粘附、侵襲、生長，在位內膜是決定因素。國內郎景和教授[7-8]通過研究、分析病灶處在位子宮內膜與正常子宮內膜之間在基因表達、生物學特性等方面的差異，提出了“在位內膜學說”。在位內膜的特殊性主要表現在：①從基因層面來看，目前已找到多個差異片段和差異基因；②從組織形態(tài)及超微結構來看，在位內膜胞質中細胞器、微絨毛功能活躍,分泌細胞增加，易于在位內膜遷徙、侵襲、種植和血管增生；③在位內膜對雌激素的刺激更加敏感。目前普遍認為，“在位內膜學說”是對“子宮內膜種植學說”的重大補充。

3 體腔上皮化生學說

有人認為，部分體腔上皮來源組織(生發(fā)上皮、盆腔腹膜等)仍具有高度化生潛能，異位病灶的形成是由于上述組織長期受到免疫因素、炎癥因素誘導變?yōu)閮饶そM織，由此形成了“體腔上皮化生學說”。目前尚無實驗證實已分化的腹膜等組織存在進一步分化的能力，因此這一學說目前爭議較大，但有研究報道，在子宮內膜異位癥患者卵巢異位病灶中，發(fā)現了由卵巢表面上皮化生形成的內膜樣腺上皮，同時存在卵巢間質轉變成的病灶間質[9]。

4 干細胞學說

骨髓、種植內膜碎片、部分種植部位組織中都可能含有具有多向分化潛能的干細胞，這些細胞具有很強的可塑性和橫向分化潛能。有學者發(fā)現子宮內膜異位癥的發(fā)病與這類干細胞有關，并提出了“干細胞學說”，認為干細胞可以視為“種子”，逆流經血、病灶局部微環(huán)境、高雌激素全身環(huán)境可以看作“土壤”，當“種子”與“土壤”同時存在時，則具備了發(fā)病的條件[10-11]。近年來諸多相關研究成果為“干細胞學說”提供了有力證據：①患者腹腔液干細胞因子含量顯著增加，對組織細胞生長發(fā)育和增殖有刺激作用[12]；②病灶間質中部分細胞CD34(髓干/祖細胞的標志物)表達陽性，考慮骨髓來源干細胞對病灶細胞具有一定的調控作用；③病灶細胞存在類似于干細胞的單克隆性；④骨髓干細胞也可以參與雌鼠的子宮內膜的修復生長。因此，有學者推測，干細胞可能分化形成了病灶組織，其更新與分化參與了病灶的維持和發(fā)展。

5 免疫學說

有學者的研究認為，子宮內膜異位癥是一種免疫性疾病，免疫系統異常是隨經血逆流的子宮內膜在病灶部位種植、生長的前提條件[13-14]。隨著分子生物學及免疫學技術不斷發(fā)展，子宮內膜異位癥的免疫學研究日益深入，部分學者提出了EM發(fā)病的“免疫學說”。免疫學說認為，免疫因素(局部炎癥反應和免疫反應)與子宮內膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展、內膜損害的起始和維持有著廣泛的聯系。研究發(fā)現病灶組織存在免疫功能紊亂，主要表現在：①細胞免疫異常[15]，Tc淋巴細胞數量減少、活性下降，自然殺傷細胞的細胞毒作用明顯降低，巨噬細胞的吞噬能力下降、活性增強；②體液免疫異常[16]，即B淋巴細胞數量增加、明顯活躍，患者體液中IgG和補體含量增加；③患者腹腔液中細胞因子、生長因子和血管生成因子水平顯著升高。細胞免疫功能下降使機體對異位子宮內膜的免疫監(jiān)視、識別和破壞等免疫應答能力下降，難以有效阻止其種植、生長[17]。體液免疫異常導致產生自身抗體，并引起某些補體成分的沉積，免疫調節(jié)功能紊亂[18]，有學者提出子宮內膜異位癥屬于自身免疫性疾病。局部細胞因子、生長因子和血管生成因子增多可刺激內膜細胞或組織的生長，有利于局部血管形成[19]。然而，免疫因素與子宮內膜異位癥的因果關系目前尚不明確，因此“免疫學說”目前還存在較大爭議。

6 遺傳學說

1953 年，Gardiner首先提出子宮內膜異位癥具有家族遺傳傾向。Sampson等學者于1980年開始從遺傳基因角度對子宮內膜異位癥的遺傳性進行了進一步研究，發(fā)現患者一級親屬發(fā)病率明顯高于人群發(fā)病率。流行病學調查發(fā)現，有家族史的患者痛經嚴重程度相對較高，同一家族患者發(fā)病年齡趨于一致，具有一定的家族聚集性，這些研究結果也對子宮內膜異位癥的“遺傳學說”提供了有力佐證。隨著生物遺傳學和基因芯片技術的發(fā)展，國內外學者逐漸開始從基因層面研究EM的遺傳學特性，其中較為著名的是Treloar等[20]首次開展了大范圍定位子宮內膜異位癥致病基因的研究，發(fā)現的疾病相關基因位點主要包括10q26和20p13，此外2、6、7、8、12、14、15和17號染色體也屬于較集中的位點。此外，對異位內膜細胞基因的研究也取得了很大進展，研究發(fā)現異位內膜細胞存在染色體非整倍體改變[21]、染色體片段丟失[22]、染色體雜和性丟失[23]和DNA錯配修復體系缺陷[24]，以及凋亡基因[25]、抑癌基因[26]、芳香化酶基因的異常表達[27]。子宮內膜異位癥是由多個基因位點與多種因素相互作用所致[28]，遺傳學特性復雜。

總之，綜合目前各種機制，EM發(fā)病主要是在特定的全身環(huán)境和局部微環(huán)境下，隨經血逆流的有活性的在位內膜或干細胞到達病灶部位后，由于免疫狀況異常，不僅不能及時將其清除，分泌的各種因子反而促進血管生成以及在位內膜的分化、生長、增殖，進而形成病灶。雖然子宮內膜異位癥的發(fā)病機制目前存在多種學說，但各種學說相互之間并不是孤立的。在EM的發(fā)病機制中，遺傳性狀的改變是發(fā)病根源，在位內膜的特性是決定因素，免疫系統的異常是前提條件,經血逆流是各種潛在因素最終引起發(fā)病的橋梁，而體腔上皮化生學說和干細胞學說則是對發(fā)病機制的修飾和補充。

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