胡秀敏綜述，江遠(yuǎn)仕審校

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬深圳市福田區(qū)人民醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科，廣東深圳 518033)

·綜述·

辣椒素與疼痛關(guān)系的研究進(jìn)展

胡秀敏綜述，江遠(yuǎn)仕審校

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬深圳市福田區(qū)人民醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科，廣東深圳 518033)

辣椒素(Capsaicin)目前廣泛應(yīng)用于臨床藥理等一系列研究，隨著人們對(duì)辣椒素的不斷深入了解，發(fā)現(xiàn)辣椒素能通過(guò)辣椒素受體(TRPV1)影響疼痛。本文就辣椒素、辣椒素受體的分布、特征與疼痛之間的關(guān)系及近年來(lái)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究的進(jìn)展作一綜述。

辣椒素；辣椒素受體；疼痛

辣椒素(Capsaicin，Cap)是從辣椒中提取的呈辣物質(zhì)，辣椒素受體(TRPV1)是20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)的一種能與辣椒特異性結(jié)合配體。它不但生物學(xué)作用多，而且其在體內(nèi)分布廣泛。隨著人們對(duì)辣椒素與辣椒素受體的不斷研究，發(fā)現(xiàn)辣椒素與疼痛具有一定聯(lián)系。

1 辣椒素與辣椒素受體

辣椒(Capsicum frutscans)屬茄科草本植物，最早種植于美洲，明朝時(shí)期傳人我國(guó)。其主要成分是辣椒素類物質(zhì)，其中辣椒素約占辣椒素類物質(zhì)的90%，辣椒素由一系列的香草酞胺類化合物所構(gòu)成，其化學(xué)式為：8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，是辣椒中的主要活性成分。辣椒素易溶于乙醇、乙醚、丙酮、氯仿等有機(jī)溶劑，很難溶于水。

在18世紀(jì)初人們就開(kāi)始用辣椒涂抹疼痛部位而達(dá)到止痛的效果。而到19世紀(jì)初期科學(xué)家Thresh首次將辣椒素從辣椒中分離出來(lái)并將其命名為辣椒素。1919年，Nelson描繪了辣椒素的結(jié)構(gòu)，1930年用化學(xué)合成方法首次將辣椒素合成成功。但從人們發(fā)現(xiàn)辣椒素能止痛以來(lái)的一段很長(zhǎng)時(shí)間里，辣椒素與疼痛方面的相關(guān)性的應(yīng)用和研究都沒(méi)有得到人們的足夠重視。直到20世紀(jì)50年代，Jancso提出辣椒素可能參與了C類痛覺(jué)神經(jīng)元的電生理活動(dòng)后，其機(jī)制是辣椒素與感覺(jué)神經(jīng)纖維上的TRPV1特異性結(jié)合后通道持續(xù)開(kāi)放導(dǎo)致各種炎癥如鈣基因相關(guān)肽(CGRP)、P物質(zhì)(SP)、谷氨酸等因子失衡而止痛，從此Cap在疼痛方面的研究才慢慢開(kāi)始引起人們的足夠重視。

TRPV1由838個(gè)氨基酸組成，是一個(gè)四亞基組成的非選擇性配體門(mén)控陽(yáng)離子通道，分子量為95 kDa，大鼠的辣椒素受體和其他非選擇性配體門(mén)控陽(yáng)離子通道一樣，也由6個(gè)跨膜蛋白(S1～S6)組成，當(dāng)其與辣椒素配體結(jié)合后，通道打開(kāi)，陽(yáng)離子[主要是鈉離子和鈣離子(Ca2+)]從胞外流入胞內(nèi)，引起細(xì)胞內(nèi)外電荷失衡，從而產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)[1]。TRPV1分子中有三個(gè)PKA磷酸化位點(diǎn)，在信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中起到磷酸化失活或激活的作用。21世紀(jì)初，Winston等[2]研究發(fā)現(xiàn)，辣椒素用于疼痛方面的治療主要是通過(guò)選擇性的破壞C類初級(jí)傳入纖維，其作用機(jī)制主要是與分布在C類初級(jí)傳入纖維TRPV1相結(jié)合[3]。

自從大鼠背根神經(jīng)節(jié)TRPV1的克隆成功，TRPV1在癌痛、炎癥痛、內(nèi)臟痛等多種疼痛中起著重要作用。體外培養(yǎng)敲除TRPV1基因的初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)各種刺激反應(yīng)都減弱，表明TRPV1在疼痛的發(fā)生形成過(guò)程中也起著重要作用。對(duì)TRPV1在疼痛方面的研究使人們對(duì)辣椒素的應(yīng)用和理解推向了一個(gè)新的高度，也給世界疼痛學(xué)帶來(lái)了新的熱潮，新的高度，新的希望。

Cap通過(guò)激活C類神經(jīng)纖維感覺(jué)神經(jīng)元末端的TRPV1，使鈣離子內(nèi)流，細(xì)胞去極化，神經(jīng)元興奮，使P物質(zhì)(Substance P，SP)、CGRP、谷氨酸(Glu)等釋放耗竭排空。感覺(jué)神經(jīng)元持續(xù)興奮，產(chǎn)生止痛的效果。因此，TRPV1是鎮(zhèn)痛藥物開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)熱點(diǎn)[4]。

1.1 辣椒素受體的分布免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，TRPV1在體內(nèi)廣泛分布，主要分布在感覺(jué)神經(jīng)元上，其次TRPV1還存在于大腦的某些區(qū)域，如海馬、腦橋等。按其含量多少分別為丘腦＞小腦＞皮質(zhì)＞紋狀體＞中腦＞嗅球和背側(cè)丘腦[5]。辣椒素受體在其他部位也有分布，例如胰島細(xì)胞和膀胱黏膜上皮細(xì)胞等。Johnson等[6]運(yùn)用放射自顯影的方法證明TRPV1的MRNA主要分布于Vanilloid敏感神經(jīng)元上，是外周末端-軸突-胞體-中央端，這些神經(jīng)元的軸突主要是C類傳人神經(jīng)纖維。同時(shí)，表達(dá)TRPV1的神經(jīng)元不僅參與了體內(nèi)多項(xiàng)病理活動(dòng)而且也影響某些疼痛的發(fā)生。

1.2 辣椒素與炎癥辣椒素與辣椒素受體特異性結(jié)合后影響炎癥。研究表明，炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子(TNF)、Glu、SP、白細(xì)胞介素可能主要通過(guò)間接敏化TRPV1而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。在正常狀態(tài)下一般初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元是靜止的。但當(dāng)組織受到破壞損傷以后，損傷細(xì)胞釋放的前列腺素E、細(xì)胞外ATP、Glu、緩激肽以及免疫細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等激活感覺(jué)神經(jīng)元并使其釋放神經(jīng)肽，通過(guò)神經(jīng)肽進(jìn)而觸發(fā)炎癥信號(hào)導(dǎo)致級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起身體各種不適如水腫、疼痛等。很多炎性疾病，如胃炎、膀胱痙攣、三叉神經(jīng)痛、皮膚炎和風(fēng)心病引起的關(guān)節(jié)炎等的形成都涉及感覺(jué)神經(jīng)方面的原因。趙雷等[7]通過(guò)硬膜外注射一定濃度辣椒素能使患者膀胱內(nèi)感覺(jué)神經(jīng)纖維密度減少，從而能使患者在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)疼痛癥狀緩解，發(fā)現(xiàn)辣椒素可以有效地緩解術(shù)后膀胱痙攣性疼痛且副作用少，預(yù)防不穩(wěn)定膀胱炎的發(fā)生，加快患者的康復(fù)。Caviedes-Bucheli等[8]通過(guò)Kruskal-Wallis法研究發(fā)現(xiàn)高濃度辣椒素滲透鼠的下齒神經(jīng)可降低齒齦肉組織的緩激肽、CGRP、SP等水平，減輕炎癥介質(zhì)的釋放，從而達(dá)到消炎止痛的目的。在胰臟的C類感覺(jué)神經(jīng)元中，辣椒素受體、CGRP與SP是共表達(dá)的[9]。向裝有大鼠胰液組織的胰管內(nèi)注射一定量的辣椒素，能引起SP和CGRP的增加。而在裝有辣椒素受體拮抗劑的胰組織胰管內(nèi)發(fā)現(xiàn)SP和CGRP減小，揭示辣椒素導(dǎo)致胰腺炎，可能是通過(guò)CGRP與SP介導(dǎo)的。初級(jí)感覺(jué)C類神經(jīng)元上的辣椒素受體活化還可以引起脊髓背角感覺(jué)神經(jīng)中樞投射的部分釋放CGRP和Glu等，從而導(dǎo)致疼痛發(fā)生。因此，在急性胰腺炎中，辣椒素受體、SP和CGRP、Glu共同介導(dǎo)疼痛；抗辣椒素受體可緩解胰腺炎疼痛[9]。

1.3 辣椒素與神經(jīng)性疼痛Baskaran等[10]研究發(fā)現(xiàn)辣椒素能預(yù)防和治療肉毒毒素中毒，這一發(fā)現(xiàn)能幫助我們對(duì)當(dāng)前肉毒素的作用機(jī)制有更清晰的認(rèn)識(shí)。辣椒素通過(guò)激動(dòng)瞬時(shí)受體電位TRPV1激動(dòng)，影響肉毒毒素中毒。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)揭示，在大鼠身上注射辣椒素和注射辣椒素拮抗劑后對(duì)比表明，辣椒素注入組增強(qiáng)復(fù)蘇的持續(xù)時(shí)間明顯縮短，神經(jīng)性麻痹提升50%。Douglas等[11]研究表明辣椒素能有效治療帶狀皰疹神經(jīng)痛(Postherpetic neuralgia，PHN)。而Niv等[12]認(rèn)為辣椒素可以作為治療皰疹神經(jīng)痛的替代性藥物。譚建強(qiáng)等[13]用復(fù)方辣椒素貼片對(duì)49例皰疹神經(jīng)痛患者臨床對(duì)比治療觀察，用復(fù)方辣椒素貼片治療帶狀皰疹患者后其睡眠、疼痛評(píng)分和用鎮(zhèn)痛藥情況都優(yōu)于其他組。結(jié)果顯示復(fù)方辣椒素貼片對(duì)PHN具有鎮(zhèn)痛效果好、安全、方便等特點(diǎn)，且有比較好的局部鎮(zhèn)痛作用。其機(jī)制可能是Cap通過(guò)激活皮傷C類感覺(jué)神元中的辣椒素受體，使其鈣離子大量?jī)?nèi)流，導(dǎo)致電荷失衡，阻斷痛覺(jué)信號(hào)的傳導(dǎo)，從而減輕疼痛。神經(jīng)性頭疼主要包括緊張性頭疼、三叉神經(jīng)痛、血管神經(jīng)性頭疼及功能性頭疼，多由精神緊張、情緒激動(dòng)、生氣引起，主要表現(xiàn)為持續(xù)性的頭部悶疼、壓迫感、沉重感，有的患者訴頭部有“緊箍”感。主要表現(xiàn)為頭部鈍脹等各種不適及麻木感和壓迫感。頭疼的強(qiáng)度為輕、中、重度。可因激動(dòng)、失眠、生氣、焦慮或憂郁等因素常使頭疼惡化。三叉神經(jīng)痛在目前臨床上較難治療，且其發(fā)病機(jī)制尚不是很明確，傳統(tǒng)藥物如卡馬西平、阿青霉素等療效不明顯且副作用多。辣椒素軟膏對(duì)治療神經(jīng)性疼痛有一定的療效，并由臨床試驗(yàn)得到了驗(yàn)證。Kim等[14]運(yùn)用三叉神經(jīng)中的中心神經(jīng)元和不同的表達(dá)系統(tǒng)研究表明辣椒素能對(duì)高壓活性鈣起抑制作用(Lnhibition of high-voltage-activated calcium，ICa)，從而達(dá)到止痛的作用，以治療三叉神經(jīng)痛。丁繼固等[15]把辣椒素配成30 nmol/L，運(yùn)用“熱痛測(cè)試儀”測(cè)量在不同時(shí)間內(nèi)不同用藥量痛閾值變化，結(jié)果顯示高劑量辣椒素處理大鼠三叉神經(jīng)的眶下支，能產(chǎn)生較強(qiáng)的止痛作用。

1.4 辣椒素與腫瘤辣椒素通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境，使一些細(xì)胞減少如CD4+，CD8+。這個(gè)減少細(xì)胞只在腫瘤部位明顯，而在脾臟或其他淋巴細(xì)胞卻沒(méi)有明顯變化。辣椒素抗腫瘤細(xì)胞的主要機(jī)制是減弱CD4+細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的調(diào)節(jié)[16]，以減少炎癥介質(zhì)的釋放，達(dá)到緩解疼痛作用。最近研究，辣椒素能抑制各種固體癌通過(guò)TRPV1和TRPV1-independent機(jī)制。TRPV1能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣水平控制胰腺癌增殖和凋亡。在目前對(duì)胰腺癌的研究中通過(guò)TRPV1受體激動(dòng)劑的作用即上限控制胰腺癌增殖和凋亡，證明上限能刺激細(xì)胞凋亡。導(dǎo)致線粒體膜電位失衡，這過(guò)程首先是線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的囊泡化，其次是核膜的破裂，最后溶解抑制ATP的合成和減少線粒體Bcl-2蛋白的生產(chǎn)[17]。整個(gè)過(guò)程可在2 h之內(nèi)完成。隨后，有越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道TRPV1介導(dǎo)了內(nèi)源性的大麻素(AEA)能影引起癌細(xì)胞的凋亡。Mauro及其同事指出，大麻素能激活辣椒素受體，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+離子內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞色素C釋放，線粒體脫偶聯(lián)，Caspases級(jí)聯(lián)被激活，作為凋亡的下游執(zhí)行者[18]，使腫瘤細(xì)胞凋亡壞死。

2 辣椒素的發(fā)展與疼痛

辣椒素是辣椒中的有效成份，其來(lái)源充足。我國(guó)是產(chǎn)辣椒大國(guó)，辣椒來(lái)源充足，分布在全國(guó)多個(gè)省份，消費(fèi)人群約6億，占全國(guó)人口的40%，天然辣椒素不良反應(yīng)較化學(xué)合成藥物要少。從目前對(duì)辣椒素臨床研究來(lái)看，Cap具有多方面的藥理作用，且在疾病的預(yù)防和治療方面的作用也已經(jīng)在一定范圍內(nèi)得到應(yīng)用。但是目前生物合成Cap的許多酶及路線還沒(méi)有全面的研究出來(lái)，同時(shí)它的有些新的功效還有待進(jìn)一步研究。隨著研究對(duì)辣椒素的進(jìn)一步深入，辣椒素在臨床上乃至其他領(lǐng)域的應(yīng)用也將會(huì)越來(lái)越廣泛。辣椒素是藥理學(xué)、生理學(xué)和神經(jīng)科學(xué)等研究的熱點(diǎn)。長(zhǎng)期以來(lái)Cap被當(dāng)作一種傳統(tǒng)的止痛藥物，用于治療三叉神經(jīng)痛炎癥痛、PHN以及腫瘤神經(jīng)痛等。由于Cap不會(huì)讓人產(chǎn)生成癮性，并且具有良好的鎮(zhèn)痛作用，其在鎮(zhèn)痛方面的優(yōu)點(diǎn)有潛力取代中樞性止痛藥。但是目前臨床上辣椒素治療疼痛過(guò)程中仍然存在其本身的副作用和有效提取等問(wèn)題，從而限制辣椒素在臨床上的應(yīng)用。例如辣椒素對(duì)肝臟的影響，通過(guò)肝細(xì)胞色素p450分解Cap的代謝物，產(chǎn)生能和其酶及親核分子共價(jià)結(jié)合的苯氧基等中間基團(tuán)，從引起大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)和核酸的改變，引起變性壞死，致突變成腫瘤[19]。又如現(xiàn)有的辣椒素類物質(zhì)具有強(qiáng)烈刺激性，限制了這一類藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用。雖然目前還不能保證該方法能很好地在人體廣泛應(yīng)用，但隨著研究的不斷進(jìn)行，這種方法將來(lái)可能有助于醫(yī)生幫助患者選擇性地減少疼痛，而不會(huì)導(dǎo)致麻痹、成癮和疼痛，從而有助于開(kāi)發(fā)新的治療手段。Cap的潛力十分突出，在不久的將來(lái)，辣椒素可能作為一種安全有效的鎮(zhèn)痛藥物廣泛應(yīng)用于臨床，那時(shí)將會(huì)為廣大的疼痛患者帶來(lái)希望。

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1003—6350（2014）22—3352—03

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2014-05-12)

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