李 盤,周 靜(綜述)，高 峰(審校)

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科三病區(qū)，陜西 延安 716000)

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是由急性心肌缺血所致一種臨床癥狀。由于它的心臟死亡或缺血性并發(fā)癥的高風險，每年在美國，必須要把ACS患者從大約800萬呈現(xiàn)胸部癥狀的非創(chuàng)傷性患者中經(jīng)過緊急評估后識別出來[1]。因此，快速、可靠地診斷ACS至關(guān)重要。尋找一種敏感性、特異性高，持續(xù)時間足夠用于檢測的生化標志物，可以幫助確定ACS患者的血小板活化、缺血、炎癥、左心室功能障礙和心肌壞死的嚴重程度[2]。

1 相關(guān)的心肌損傷標志物

1.1肌酸激酶和肌酸激酶同工酶 健康的骨骼肌可以有5%的肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)，并且在腎衰竭及慢性肌病、骨骼肌損傷(如發(fā)生在多發(fā)性肌炎和皮肌炎)的患者或肌肉組織發(fā)達的運動員體內(nèi)檢測到更高水平(高達20%)的CK-MB。所以，其升高評價需結(jié)合其他臨床資料。CK-MB進入血中經(jīng)羥肽酶分解為兩個亞型，即CK-MB1和CK-MB2。以CK-MB1>10 U/L或3 mg/L，CK-MB1/CK-MB2比值>1.5作為診斷標準，其敏感性比單純CK-MB高[3]。

1.2肌紅蛋白 是一種氧結(jié)合蛋白，心肌和骨骼肌中含量均非常豐富。缺乏心肌特異性，骨骼肌損傷、創(chuàng)傷、腎衰竭等均可導(dǎo)致其升高[4]。但作為早期心肌梗死標志物，它具有很高的陰性預(yù)測價值，可用于ACS早期排除診斷的重要指標，如肌紅蛋白陰性,則基本排除急性心肌梗死；如陽性，則需排除其他情況；如重新升高,應(yīng)考慮為再梗死或者梗死延展。

1.3肌鈣蛋白 肌鈣蛋白I僅存于心肌中，是特異性標志物，其敏感性及特異性均顯著高于CK-MB。在變異性心絞痛患者血中可檢測到肌鈣蛋白I升高,而沒有CK-MB升高，說明肌鈣蛋白I可檢測到微小的心肌損傷。肌鈣蛋白I水平升高,但肌紅蛋白、肌酸激酶水平正常的患者不良臨床事件發(fā)生風險較高。對鑒別不穩(wěn)定型心絞痛和ST段抬高的急性心肌梗死有較大幫助。心肌肌鈣蛋白I的特異性優(yōu)于心肌肌鈣蛋白T。心肌中的肌鈣蛋白C沒有心肌特異性，較少用于心肌損傷檢查。已被大量臨床數(shù)據(jù)證明是心肌梗死診斷、危險分層、病情監(jiān)測和預(yù)后評估的“金指標”。

1.4心臟脂肪酸結(jié)合蛋白 主要作用是調(diào)節(jié)細胞脂肪酸代謝和維持細胞脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。有研究認為在急性心肌梗死初期，心臟脂肪酸結(jié)合蛋白(heart fatty acid binding protein，H-FABP)是一種優(yōu)秀的診斷標志物[5]。Cavusoglu等[6]的一項前瞻性研究顯示，非ST段抬高ACS患者的H-FABP的敏感性顯著高于微小心肌損傷的患者，測定H-FABP水平來識別非ST段抬高ACS患者與肌紅蛋白擁有幾乎相同應(yīng)用價值。目前二期臨床試驗已經(jīng)證實了心肌梗死患者H-FABP血清濃度與心肌梗死的范圍相關(guān)。此外，對于肌鈣蛋白陰性的疑似ACS患者，它是一個獨立的預(yù)后標志物[7]。也有研究認為,在ACS早期診斷中H-FABP是比肌鈣蛋白I和CK-MB更敏感、特異性更高的標志物[8]。

2 預(yù)測性心肌損傷標志物

2.1B型腦鈉肽及N端腦鈉肽前體 有研究顯示B型腦鈉肽(B-type natriurctic peptide，BNP)或N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)與ACS患者的結(jié)局存在強相關(guān)性；BNP和NT-proBNP還可以分辨無心臟收縮功能紊亂或心力衰竭癥狀，但卻存在死亡和心力衰竭高風險的患者，也能補充肌鈣蛋白提供的預(yù)后信息；大量研究表明,BNP和NT-proBNP在ACS的診斷和早期危險分層方面有重要意義[9]。結(jié)合心肌梗死溶栓治療風險分類，可以顯著提高ACS患者的風險評估[10]。

2.2生長分化因子15 正常只在胎盤和前列腺中高表達，在損傷、炎癥、凋亡、細胞生存、腫瘤演進等過程中被誘導(dǎo)表達，發(fā)揮抗炎、促凋亡或抗凋亡，抑制腫瘤細胞生長等作用[11]。生長分化因子15具有抗心肌肥厚的作用，已通過發(fā)生早期心肌肥厚的小鼠實驗證實[12]。生長分化因子15可以作為ACS事件發(fā)生后獨立的臨床預(yù)測因子，這一發(fā)現(xiàn)支持了生長分化因子15可評估ACS預(yù)后[13]。但是,如何在臨床中標準化地應(yīng)用還值得進一步研究。

2.3髓過氧化物酶 是一種存儲在多形核嗜中性粒細胞和巨噬細胞的嗜苯胺藍顆粒的酶，并在炎癥過程中釋放到細胞外液。一些研究表明，它參與氧化應(yīng)激和炎癥[14]。有促炎、促動脈粥樣硬化的作用,影響粥樣斑塊的穩(wěn)定性,并通過增大氧化應(yīng)激引發(fā)ACS。髓過氧化物酶既可作為血管的炎性介質(zhì)，亦可作為血管炎癥的標志，是ACS的預(yù)警信號，髓過氧化物酶被認為是一個可能標記斑塊的不穩(wěn)定性和冠狀動脈疾病患者預(yù)后評估的有用工具。高髓過氧化物酶水平與ACS患者長期預(yù)后不佳相關(guān)[15]。但也有實驗表明,髓過氧化物酶的表達與ACS冠狀動脈病變的嚴重程度不相關(guān)[16]。

3 相關(guān)炎性生化標志物

3.1超敏C反應(yīng)蛋白 眾多證據(jù)已證實，超敏C反應(yīng)蛋白本身介導(dǎo)動脈粥樣斑塊的形成[17]。也是判斷不穩(wěn)定型心絞痛患者預(yù)后的重要指標[18]。在缺血性心血管疾病中，血漿C反應(yīng)蛋白成為早期診斷病理過程發(fā)生和停止的敏感標志物，但其缺乏心肌特異性。心肌梗死患者血清中C反應(yīng)蛋白升高，其升高程度和梗死面積大小相關(guān)[19]。Raposeiras等[20]的研究中選入151例ACS患者進行觀察，結(jié)果顯示只有在非ST段抬高患者(風險率=1.217，95%CI1.093～1.356，P<0.001)，C反應(yīng)蛋白可作為一個獨立的預(yù)后因素，C反應(yīng)蛋白為非ST段抬高心肌梗死患者提供更多的預(yù)后價值。也有研究表明，C反應(yīng)蛋白與心血管危險因素有關(guān)，但尚不能作為ACS患者接受二級預(yù)防方案的獨立預(yù)測因素[21]。

3.2血清基質(zhì)金屬蛋白酶 正常血管壁內(nèi)皮細胞不能分泌基質(zhì)金屬蛋白酶,動脈粥樣硬化局部缺氧、氧化低密度脂蛋白、血清瘦素等可誘發(fā)動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)表面及斑塊內(nèi)新生血管壁上的內(nèi)皮細胞分泌血清基質(zhì)金屬蛋白酶。該酶主要降解膠原和細胞外基質(zhì)、削弱斑塊結(jié)構(gòu)使纖維帽變薄，使其更為脆弱，易引起斑塊破裂，并為免疫系統(tǒng)的激活和斑塊破裂之間提供聯(lián)系。血清基質(zhì)金屬蛋白酶的活性受到組織金屬蛋白酶抑制劑的調(diào)節(jié)[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，血清基質(zhì)金屬蛋白酶8和組織金屬蛋白酶抑制劑1濃度的增加可能反映斑塊的不穩(wěn)定性和組織損傷，組織金屬蛋白酶抑制劑1的濃度與ACS患者不良預(yù)后有關(guān)[23]。

3.3腫瘤壞死因子α 它通過抑制平滑肌細胞膠原基因的表達，促進平滑肌細胞的凋亡，導(dǎo)致泡沫細胞破裂凋亡，誘導(dǎo)斑塊內(nèi)血栓形成，并促進斑塊破裂[24]。血清腫瘤壞死因子α水平增高是ACS危險因子之一，其水平可作為判斷ACS嚴重程度的指標之一，提示導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化的一個重要原因是局部炎性反應(yīng)[25]。腫瘤壞死因子α介導(dǎo)的炎性反應(yīng)可能參與動脈粥樣斑塊的易損和破裂,并在促進動脈粥樣硬化形成及斑塊不穩(wěn)定方面可能起重要作用。檢測腫瘤壞死因子α水平有助于判斷ACS患者病情及預(yù)后[26]。

3.4白細胞介素 參與ACS炎癥過程的細胞因子主要有白細胞介素(Interleukin，IL)-6、IL-8。IL-6的產(chǎn)生不僅與炎性反應(yīng)有關(guān)，還具有促凝血功能及刺激平滑肌細胞增殖和誘導(dǎo)肝細胞產(chǎn)生大量C反應(yīng)蛋白的作用。Cavusoglu等[27]的一項研究結(jié)果表明，IL-6-572 G→C(rs1800796)多態(tài)性可能增加患者發(fā)生ACS的風險。最近的研究已經(jīng)表明，IL-8中在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起著重要的作用，可以是預(yù)測ACS的一個獨立危險因素[28]。IL-10具有抗炎、抗血栓形成和抗動脈粥樣硬化的性質(zhì)，在動脈粥樣硬化形成和斑塊易損性過程中起到了保護作用。一項研究的數(shù)據(jù)表明，盡管IL-10是心臟保護因子，但ACS患者的IL-10基線血漿水平升高是一個預(yù)測長期不良心血管事件的強大獨立因子[29]。

3.5可溶性CD40L 可溶性CD40L具有生物學(xué)效應(yīng)的可溶性分子片段，是目前CD40L檢測的主要指標[30]。在早期ACS患者中血清可溶性CD40L和超敏C反應(yīng)蛋白顯著增加,表明CD40/CD40L系統(tǒng)與C反應(yīng)蛋白合作,在動脈粥樣硬化斑塊形成中扮演著重要的角色[31]。CD40L水平還與血清低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇密切相關(guān)[32]。研究顯示，血清可溶性CD40L的升高也在ACS發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，是反映斑塊不穩(wěn)定性的指標之一。與肌鈣蛋白I聯(lián)合應(yīng)用可改善死亡和心肌梗死的危險分層[33]。

4 動脈硬化性標志物

4.1妊娠相關(guān)血漿蛋白A 是一種基質(zhì)金屬蛋白酶，首次在孕婦血清中發(fā)現(xiàn)。C反應(yīng)蛋白和妊娠相關(guān)血漿蛋白A(pregnancy-associated plasma protein-A,PAPP-A)水平的升高為斑塊不穩(wěn)定性的決定因素，所以PAPP-A與ACS的發(fā)生密切相關(guān)[34]。一項試驗將確診為ACS的患者在發(fā)病12 h內(nèi)測定其PAPP-A水平，并觀察發(fā)病后第1個月、6個月及第12個月后患者心血管不良事件的發(fā)生率，調(diào)查結(jié)果顯示在ACS的早期階段，PAPP-A升高是心血管不良事件發(fā)生的獨立危險因素[35]。

4.2糖原磷酸化酶BB 有三種同工酶即:糖原磷酸化酶BB(glycogen phosphorylase-BB，GP-BB)(心、腦)、GP-MM(骨骼肌)、GP-LL(肝)。心肌缺氧時抑制線粒體中ATP的生成，從而引起一系列代償反應(yīng)，細胞膜因缺氧增高滲透性時GP-BB極易進入血中，所以GP-BB不僅血中濃度升高較早，靈敏度也較高[36]。在德國的一項研究中，將1818例疑似ACS患者納入研究，入院時測定肌鈣蛋白I、GP-BB、BNP水平，其中413例(23%)被診斷為不穩(wěn)定型心絞痛，240例(13%)為急性心肌梗死，1165例(64%)可以排除。經(jīng)過治療，6個月后回訪患者預(yù)后情況進行分析，結(jié)果表明GP-BB測定為疑似ACS患者提供中期預(yù)后的預(yù)測信息[37]。急性心肌梗死患者在胸痛發(fā)作1～4 h血中GP-BB就有升高,8 h達到峰值,1～2 d后返回到參考值范圍內(nèi),在發(fā)病后前4 h其敏感性顯著優(yōu)于肌紅蛋白和CK-MB。對于急性心肌梗死的早期診斷,GP-BB是一個很重要的生化標志物，并可用作區(qū)分急性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛[38]。

5 展 望

目前多種新型心肌損傷標志物陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，雖然依舊沒有出現(xiàn)最理想的生化標志物，但隨著多項同步檢測和床旁檢驗等相關(guān)技術(shù)和標志物研究的不斷深入，各種新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，更多的心肌損傷標志物被發(fā)現(xiàn)，其組織特異性和敏感性也在不斷提高。相信在不久的將來，多種生化標志物聯(lián)合應(yīng)用的臨床策略會極大地改善心血管疾病患者的診斷、危險分層及預(yù)后，提高臨床診斷價值，用多角度信息對病理機制進行多維判斷，從而能夠?qū)崿F(xiàn)個性化治療。

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