孟 瑞

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是一組進(jìn)行性發(fā)展的慢性非感染性疾病,患病率呈逐年上升趨勢(shì)。最近我國(guó)一項(xiàng)CKD的流行病學(xué)調(diào)查顯示,中國(guó)成年人群CKD的患病率為10.8%,成人CKD的知曉率僅為12.5%[1]。由于其起病隱匿、早期癥狀不明顯,具有患病率高、致殘率高等特點(diǎn)。CKD最終將進(jìn)入終末期腎臟病(ESRD),需要長(zhǎng)期行腎臟替代治療(包括腹膜透析、血液透析、腎移植)。腎臟纖維化是慢性腎臟病的共同結(jié)局,而腎小管間質(zhì)纖維化的程度是促使CKD進(jìn)展的關(guān)鍵,發(fā)病機(jī)理與高代謝所致腎小管耗氧量增加、氧自由基增多、補(bǔ)體旁路激活等因素有關(guān)[2]。因此對(duì)于CKD患者,早期識(shí)別腎小管損害,并采取措施進(jìn)行干預(yù),對(duì)保護(hù)腎臟、延緩疾病進(jìn)展起到積極的作用。本研究應(yīng)用厄貝沙坦聯(lián)合百令膠囊治療慢性腎病腎小管損害的患者,取得了滿意的治療效果,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1病例資料 70例CKD患者來(lái)自2012年12月～2013年6月我科住院患者,按患者入院的先后順序編號(hào),采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組及聯(lián)合組,每組各35例,治療前已告知患者治療方案并取得知情同意。兩組性別、年齡、病程、腎功能等一般情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),具有可比性。

1.2治療 兩組尿蛋白均大于3.5 g,均于每日清晨8時(shí)頓服潑尼松1 mg/kg治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予厄貝沙坦[商品名:安博維,賽諾菲(杭州)制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20130049]150 mg,1次/d,清晨服用；聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z10910036)5粒,3次/d；兩組患者均以8 w為1療程。

1.3觀察指標(biāo) 兩組患者均在治療前和治療8 w后查血肌酐值(SCr)、尿素氮(BUN)、腎小球?yàn)V過(guò)率(根據(jù)MDRD公式計(jì)算)和 24 h尿蛋白定量、尿NAG酶(采用ELISA方法檢測(cè),所用試劑來(lái)自上海德波生物技術(shù)有限公司,設(shè)備型號(hào):DR-200BS Microplate Reader)和尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP,采用比色法檢測(cè),所用試劑來(lái)自上海太陽(yáng)生物技術(shù)有限公司,設(shè)備型號(hào):上海光學(xué)儀器721型分光光度計(jì))。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 實(shí)驗(yàn)結(jié)果用SPSS 15.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前后腎功能、尿蛋白的比較 治療前,兩組24 h尿蛋白定量、SCr、BUN等指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后,兩組腎小球?yàn)V過(guò)率均明顯提高,兩組24 h尿蛋白定量均顯著下降(P<0.05),但聯(lián)合組比對(duì)照組下降更明顯(P<0.05,表1)。

表1 兩組治療前后腎功能指標(biāo)的比較(n=35)

2.2兩組治療前后腎小管損害標(biāo)志蛋白比較 治療前兩組尿NAG酶和尿視黃醇結(jié)合蛋白明顯升高,提示存在明顯的腎小管損害,兩組間無(wú)顯著差異(P>0.05)。治療后對(duì)照組的尿NAG酶和尿視黃醇結(jié)合蛋白顯著下降(P<0.05),而聯(lián)合組下降更加明顯(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后腎小管標(biāo)志蛋白的比較(n=35)

3 討論

據(jù)2011年美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)登記系統(tǒng)(USRDS)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),2005～2008年CKD患病率11.0%,預(yù)測(cè)美國(guó)2015年進(jìn)入ESRD的患者將可能達(dá)到712 290人[3]。慢性腎病的進(jìn)展與高血壓、蛋白尿、高血糖、高血脂等因素密切相關(guān),因此,臨床主要采用降低蛋白尿、積極控制血壓、抑制腎臟免疫炎癥反應(yīng)等措施,以期延緩腎功能衰竭。

CKD的發(fā)病機(jī)制與腎小球血流動(dòng)力學(xué)的改變等多種因素有關(guān),尤其與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的激活密不可分。RAAS激活使體內(nèi)腎素、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及醛固酮生成增多。其中AngⅡ能與血管壁上血管緊張素1型受體(AT1 R)結(jié)合,發(fā)揮縮血管效應(yīng),導(dǎo)致血管阻力增加,毛細(xì)血管內(nèi)壓增高[4]。腎臟毛細(xì)血管內(nèi)壓增高可引起腎小球高濾過(guò)、高壓力,直接破壞腎小球?yàn)V過(guò)屏障,產(chǎn)生蛋白尿。而蛋白尿不僅是慢性腎臟病進(jìn)行性發(fā)展過(guò)程中的表現(xiàn),而且大量蛋白尿加速了腎小管間質(zhì)的纖維化及腎功能喪失的進(jìn)程。研究證實(shí),減少尿蛋白可以有效延緩腎功能的惡化。此外,AngⅡ在腎臟纖維化的發(fā)展中還具有超越血流動(dòng)力學(xué)的影響,可以激活炎癥和纖維化信號(hào)途徑,導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)失調(diào)、細(xì)胞增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)堆積,上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和炎癥發(fā)生[5-6]。

已有兩項(xiàng)大規(guī)模臨床研究報(bào)道[7-8],應(yīng)用AT1 R拮抗劑能夠預(yù)防慢性腎臟病的發(fā)病或阻止其進(jìn)展,具有強(qiáng)大的腎臟保護(hù)作用,而且不依賴于降壓作用。厄貝沙坦是一種高選擇性AngⅡ受體拮抗劑,可競(jìng)爭(zhēng)性拮抗AngⅡ與AT1 R結(jié)合,阻斷AngⅡ的生理作用,同時(shí)增強(qiáng)AT2 R結(jié)合后效應(yīng),降低腎小球內(nèi)壓,減少蛋白尿的排泄。新近研究報(bào)道,厄貝沙坦不僅具有AT1 R阻斷作用,而且具有不依賴于AT1 R的腎臟保護(hù)作用,通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ-肝細(xì)胞生成因子(HGF)通路來(lái)抑制腎臟纖維化,其作用機(jī)制與抑制炎癥反應(yīng)及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)以及減少氧化應(yīng)激有關(guān),該研究提示臨床應(yīng)用厄貝沙坦治療腎纖維化可能獲益[9]。另有研究表明,厄貝沙坦在CKD患者可顯著降低尿中促炎癥細(xì)胞因子(如粒細(xì)胞集落刺激因子、細(xì)胞間黏附因子-1等)的釋放,呈現(xiàn)劑量依賴的腎臟保護(hù)作用[10]。

百令膠囊是由天然蟲(chóng)草菌絲培養(yǎng)生產(chǎn)出的發(fā)酵蟲(chóng)草菌絲干粉,與天然冬蟲(chóng)夏草成分相似,具有補(bǔ)肺腎、益精氣及止咳化痰作用。既往研究顯示,百令膠囊有多種功效,包括調(diào)節(jié)人體免疫功能、保護(hù)肝腎功能、刺激造血作用、改善低蛋白血癥及高脂血癥、降低蛋白尿以及減輕炎癥反應(yīng)。百令膠囊通過(guò)提高單核巨噬細(xì)胞和體液免疫功能來(lái)降低蛋白尿,隨著T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞在外周血的激活,降低了補(bǔ)體C3在腎臟的沉積,阻止免疫復(fù)合物的形成,從而減輕腎間質(zhì)纖維化及腎小球硬化[11]。

本研究結(jié)果表明,經(jīng)過(guò)8 w治療觀察,聯(lián)合組24 h尿蛋白定量、尿NAG酶及尿視黃醇結(jié)合蛋白顯著減少,明顯優(yōu)于單用對(duì)照組。提示厄貝沙坦聯(lián)合百令膠囊可有效保護(hù)腎功能,延緩腎臟病的進(jìn)展,其具體的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Zhang L,Wang F,Wang L,et al.Prevalence of chronic kidney disease in China:a cross-sectional survey[J].Lancet,2012,379(9818):815-822.

[2] Chadban SJ,Brlganti EM,Kerr PG,et al.Prevalence of kidney damage in Australian adults:the AUSDiab kidney study[J].J Am Soc Nephrol,2003,14(Suppl 2):131-138.

[3] Collins AJ,Foley RN,Chavers B,et al.US Renal Data System 2011 annual data report:atlas of end stage renal disease in the United States[J].Am J Kidney Dis,2012,59(Suppl 1):A7.

[4] de Gasparo M,Catt KJ,Inagami T,et al.International union of pharmacology.ⅩⅩⅢ.The angiotensin Ⅱ receptors[J].Pharmacol Rev,2000,52:415-472.

[5] Ruster C,Wolf G.Angiotensin Ⅱ as a morphogenic cytokine stimulating renal fibrogenesis[J].J Am Soc Nephrol,2011,22:1189-1199.

[6] Ruiz-Ortega M,Ruperez M,Esteban V,et al.Angiotensin Ⅱ:a key factor in the inflammatory and fibrotic response in kidney diseases[J].Nephrol Dial Transplant,2006,21:16-20.

[7] Lewis EJ,Hunsicker LG,Clarke WR,et al.Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2001,345:851- 860.

[8] Parving HH,Lehnert H,Brochner-Mortensen J,et al.The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2001,345:870-878.

[9] Hiroshi Kusunoki,Yoshiaki Taniyama,Hiromi Rakugi,et al.Cardiac and renal protective effects of irbesartan via peroxisome proliferator-activated receptor γ-hepatocyte growth factor pathway independent of angiotensin Ⅱ type 1a receptor blockade in mouse model of salt-sensitive hypertension[J].J Am Heart Assoc,2013,2(2):e000103.

[10] Ni J,Huang HQ,Lü LL,et al.Influence of irbesartan on the urinary excretion of cytokines in patients with chronic kidney disease[J].Chin Med J(Engl),2012,125(6):1147-1152.

[11] 張健生.百令膠囊對(duì)慢性腎炎蛋白尿治療作用[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2010,4(22):30-31.