李林靜，葉佳，劉瑋瑋，吳茜，李光迪

（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院檢驗科，蘭州730000）

射頻消融對比經(jīng)皮無水乙醇注射治療早期肝癌的Meta分析

李林靜，葉佳，劉瑋瑋，吳茜，李光迪

（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院檢驗科，蘭州730000）

目的探討射頻消融對比經(jīng)皮無水乙醇注射治療早期肝癌的效果和安全性。方法檢索Cochrane library（截止至2014年第7期）、PubMed、Web of Science、CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫（截止至2014年7月）。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（5.1.0）進行質(zhì)量評價。采用RevMan 5.2軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果共納入7個隨機對照試驗，包括1 084例患者，其中射頻消融組545例，無水乙醇注射組539例。Meta分析結(jié)果提示：與經(jīng)皮無水乙醇注射治療早期肝癌相比，射頻消融在總生存率（RR：1.14，95%CI：1.06～1.22，P=0.0003）、總復(fù)發(fā)率（RR：0.84，95%CI：0.71～0.99，P= 0.03）顯示出更多的優(yōu)勢，且不增加主要并發(fā)癥的發(fā)生率（RR：1.33，95%CI：0.73～2.42，P=0.35）。結(jié)論在早期肝癌的治療中，與經(jīng)皮無水乙醇注射相比，射頻消融顯示出更多的優(yōu)勢。

射頻消融；無水乙醇注射；早期肝癌；Meta分析

肝癌是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤，發(fā)病率位居惡性腫瘤的第5位，每年大約有700 000患者被診斷為肝癌，而5年生存率不足10%［1，2］。肝癌的病因主要與HBV和HCV感染及乙醇引起的肝硬化有關(guān)［2］。大多數(shù)肝癌患者在確診時已經(jīng)到晚期，同時伴有肝硬化。亞洲東部以及非洲中部是肝癌的高發(fā)區(qū)。在肝癌的高發(fā)地區(qū)，約有30%的患者在確診時為肝癌早期，手術(shù)切除、射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、肝臟移植是目前治療早期肝癌的有效手段［3～5］。

RFA利用電極產(chǎn)生的熱量導(dǎo)致局部細胞壞死，從而達到治療肝癌的效果。在早期肝癌的治療中，RFA效果確切，臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用［6，7］。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮無水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）在小肝癌的治療中也顯示出較好的效果［8］。無水乙醇能夠引起細胞及周圍組織脫水壞死，破壞腫瘤組織，從而達到治療的目的［5］。在小肝癌（直徑≤3 cm）PEI治療中，完全緩解率可以達到70%［8，9］。但關(guān)于RFA和PEI治療肝癌的效果目前仍然存在爭議［5，7，10］。因此，本研究利用循證醫(yī)學(xué)的原理和方法，對RFA與PEI治療早期肝癌的效果和安全性系統(tǒng)地進行評價，以期為臨床肝癌治療決策的制定和后期的相關(guān)臨床研究提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究設(shè)計：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究對象：納入標準：（1）肝癌患者，經(jīng)影像學(xué)或者病理學(xué)檢查等確診；（2）診斷為早期肝癌（單個病灶且直徑≤5 cm，或1～3個病灶直徑≤3 cm）；（3）Child-Pugh cirrhosis為A或B級；（4）距肝門部直徑＞1 cm。排除標準：（1）有肝外轉(zhuǎn)移或侵犯靜脈；（2）Child-Pugh cirrhosis為C級；（3）之前進行過肝癌的相關(guān)治療。

1.1.3 干預(yù)措施：RFA或PEI。

1.1.4 觀察指標：（1）主要指標：總有效率（overall survival）。（2）次要指標：1年生存率（1 year survival rate），2年生存率（2 year survival rate），復(fù)發(fā)率（recurrence rate），無瘤生存率（cancer-free survival rate），主要并發(fā)癥（major complications）（主要包括：一過性黃疸，血胸，腫瘤細胞播種，胃穿孔，血胸，死亡等）。

1.2 檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫包括：Cochrane library（截止至2014年第7期）、PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）、重慶維普（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間截止至2014年7月。英文檢索詞包括：radiofrequency ablation，RFA，percutaneous ethanol injection，PEI，hepatocellular carcinoma，liver cancer。中文檢索詞包括：射頻消融，經(jīng)皮無水乙醇注射，肝癌。采用自由詞和主題詞相結(jié)合的方式進行檢索。

1.3 文獻篩選及資料提取

2位研究員獨立進行文獻的篩選和資料的提取，并進行交叉核對。按照預(yù)先制定好的資料提取表格，提取以下內(nèi)容：作者、發(fā)表日期、干預(yù)方案，有效率和不良事件的發(fā)生率等。若文獻篩選及提取資料遇到分歧，查閱原始文獻核對解決。

1.4 質(zhì)量評價

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（5.1.0）進行質(zhì)量評價，包括隨機方法、分配隱藏方法、盲法（受試者、實施人員、結(jié)果分析）、不完整數(shù)據(jù)報告、選擇性報告研究結(jié)果和其它偏倚［11］。

1.5 資料統(tǒng)計

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.2軟件［12］進行統(tǒng)計學(xué)分析。連續(xù)性變量采用MD作為統(tǒng)計效應(yīng)量，計數(shù)資料采用RR作為統(tǒng)計效應(yīng)量，計算95%可信區(qū)間。當研究合并時異質(zhì)性檢驗P＞0.1，I2＜50%時，提示異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。當納入研究合并時異質(zhì)性檢驗P＜0.1，I2＞50%時，提示異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型。當異質(zhì)性較大時，分析可能原因，并根據(jù)導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析。

1.6 報告方法

本研究按照國際上推薦的MOOSE（meta-analysis of observational studies in epidemiology）條目［13］進行報告。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索到831條相關(guān)文獻，其中PubMed 288條，Cochrane library 27條，Web of Science 427條，CNKI 20條，VIP 58條，萬方11條。去除重復(fù)文獻，閱讀題目和摘要，初步納入9篇文獻，閱讀全文，最終納入7個研究［14～20］。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of articles identification

2.2 基線資料

納入的7個研究［14～20］中，試驗實施時間為2000年至2010年，實施地點3個研究［14，18，20］在歐洲，4個研究［15～17，19］在亞洲。7個研究共包括1 084例患者，其中RFA組545例，PEI組539例。納入研究的詳細資料見表1。

2.3 納入研究質(zhì)量評價

表1 納入研究的基線資料Tab.1 Baseline of included studies

納入的7個研究［14～20］中，6個研究［14～18，20］使用了正確的隨機方法和分配隱藏方法，5個研究［14～18］使用了單盲，1個研究［20］運用了雙盲。納入研究質(zhì)量評價的結(jié)果見表2。

表2 納入研究質(zhì)量評價Tab.2 Quality assessment of included studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總生存率：7個研究［14～20］報道了RFA或PEI治療早期肝癌的總生存率。異質(zhì)性檢驗P=0.37，I2= 8%，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：RR：1.14，95%CI：1.06～1.22。見圖2。

2.4.2 1年生存率：7個研究［14～20］報道了RFA或PEI治療小肝癌的1年生存率。異質(zhì)性檢驗P=0.38，I2= 6%，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：RR：1.05，95%CI：1.01～1.09。見圖3。

圖3 1年生存率的Meta分析Fig.3 Meta analysis of 1?year survival rate

2.4.3 2年生存率：7個研究［14～20］報道了RFA或PEI治療小肝癌的2年生存率。異質(zhì)性檢驗P=0.11，I2= 42%，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：RR：1.16，95%CI：1.09～1.24。見圖4。

圖4 2年生存率的Meta分析Fig.4 Meta analysis of 2?year survival rate

2.4.4 復(fù)發(fā)率：2個研究［15，16］報道了總復(fù)發(fā)率，Meta分析結(jié)果：RR：0.84，95%CI：0.71～0.99；3個研究［14，17，20］報道了1年局部復(fù)發(fā)率，Meta分析結(jié)果：RR：0.48，95%CI：0.25～0.91；1個研究［18］報道了遠處復(fù)發(fā)，Meta分析結(jié)果：RR：0.90，95%CI：0.64～1.27。見圖5。

2.4.5 無瘤生存率：3個研究［14，15，17］報道了1年無瘤生存率，Meta分析結(jié)果：RR：1.10，95%CI：0.96～1.27；3個研究［14，15，17］報道了2年無瘤生存率，Meta分析結(jié)果：RR：1.34，95%CI：1.04～1.71；2個研究［15，17］報道了3年無瘤生存率，Meta分析結(jié)果：RR：1.56，95%CI：0.91～2.65。見圖6。

2.4.6 主要并發(fā)癥：6個研究報道了主要并發(fā)癥，異質(zhì)性檢驗P=0.44，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：RR：1.33，95%CI：0.73～2.42。見圖7。

3 討論

近年來，肝癌的早期診斷和治療有了快速的發(fā)展，但是肝癌的生存率并沒有明顯的提高［5］。肝癌目前主要的治療方法有手術(shù)切除、RFA及肝臟移植等，而手術(shù)方式的選擇取決于腫瘤的大小和肝臟功能等。在我國，根據(jù)腫瘤的大小將肝癌分為微小肝癌（直徑≤2 cm），小肝癌（＞2 cm～≤5 cm），大肝癌（＞5 cm～≤10 cm），巨大肝癌（＞10 cm）［21］。在國際上，米蘭標準（Milan criteria）［22］將“單個腫瘤直徑≤5 cm，或多發(fā)腫瘤＜3個且最大的腫瘤直徑≤3 cm，無大血管浸潤，無淋巴和肝外轉(zhuǎn)移”定義為早期肝癌，符合這個標準的的早期肝癌肝移植治療效果肯定。米蘭標準定義的早期肝癌與我國目前通用的小肝癌（包括微小肝癌）較為相似，這一部分肝癌患者如果能夠采用恰當?shù)闹委煷胧伎梢匀〉幂^好的療效。因此，本研究納入早期肝癌患者，探討RFA和PEI治療的效果。

圖5 RFA vs.PEI治療早期肝癌復(fù)發(fā)率的Meta分析Fig.5 Meta analysis of recurrence rate

圖6 無瘤生存率的Meta分析Fig.6 Meta analysis of cancer?free survival rate

本研究嚴格按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的系統(tǒng)評價的制作方法，最終納入7個RCT，納入研究基線資料具有可比性，質(zhì)量整體較高。Meta分析結(jié)果顯示：與PEI相比，RFA在總生存率、1年生存率、2年生存率、總復(fù)發(fā)率、1年局部復(fù)發(fā)率、2年無瘤生存率方面均顯示出更多的優(yōu)勢。在1年、3年無瘤生存率和主要的并發(fā)癥方面，RFA與PEI療效并無統(tǒng)計學(xué)差異。周泉波等［23］于2006年對4個RFA對比PEI治療小肝癌的RCT進行了系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)RFA總體優(yōu)于PEI，且RFA和PEI的并發(fā)癥較少，臨床應(yīng)用價值較大。Weis等［10］的研究也證實，RFA治療肝癌在生存率方面顯示出更多的優(yōu)勢。

圖7 主要并發(fā)癥的Meta分析Fig.7 Meta analysis of major complications

本研究嚴格按照Cochrane系統(tǒng)評價的方法進行文獻的篩選和納入，納入文獻質(zhì)量較高，文獻合并過程中異質(zhì)性整體較小，但是仍然有不足之處：（1）僅對RFA對比PEI治療早期肝癌的效果進行了探討，為了進一步推廣RFA在肝癌中的應(yīng)用，RFA與其他治療措施如肝臟切除、經(jīng)皮乙酸注射等的效果有待更進一步的研究。同時，對于不同分期的肝癌，應(yīng)經(jīng)可能的分層分析。（2）納入研究少，患者數(shù)量少。這取決于納入本研究的原始研究，同時也提示在后續(xù)的原始研究中，應(yīng)盡量的規(guī)范研究方法，提高原始研究質(zhì)量。嚴格按照研究實施計劃，完整地報告研究結(jié)果，尤其是不良事件的報告。（3）本研究并沒有采取漏斗圖分析發(fā)表偏倚。有研究發(fā)現(xiàn)，當納入研究少于10個時，RevMan軟件中的漏斗圖并不能很好的評估發(fā)表偏倚。因此在后續(xù)的更新的相關(guān)研究中，應(yīng)該對發(fā)表偏倚進行分析。

綜上所述，RFA在治療早期肝癌中優(yōu)于PEI，對臨床應(yīng)用有一定的指導(dǎo)意義。后續(xù)的研究應(yīng)盡可能探討RFA與其他方案在治療肝癌中的效果。同時，后續(xù)研究應(yīng)規(guī)范研究實施和報告方法，提高研究質(zhì)量。

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（編輯 王又冬）

Meta Analysis Between Radiofrequency Ablation and Percutaneous EthanolInjection for Early Hepatocellular Carcinomas Treatment

LILin-jing，YE Jia，LIUWei-wei，WUQian，LIGuang-di
（Testing Center，Lanzhou University Second Hospital，Lanzhou 730000，China）

ObjectiveTo evaluate the effectiveness and safety of radiofrequency ablation vs.percutaneous ethanol injection for treatment of early hepatocellular carcinomas（HCC）.MethodsCochrane library（Issue 7，2014），PubMed，Web of Science，CNKI，VIP and Wanfang database were searched for relevant items（up to Jul.2014）.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（5.1.0）was used for quality assessment.Data statistical analysis was carried out using RevMan 5.2.ResultsSeven randomized clinical trials meeting the inclusion criteria，including 1 084 participants（radiofrequency ablation arm 545，percutaneous ethanol injection arm 539）.Result of Meta analysis indicated radiofrequency ablation shows more superiority in overallsurvival［RR，95%CI：1.14（1.06-1.22），P=0.0003］，overallrecurrence［RR，95%CI：0.84（0.71-0.99），P=0.03］，and do notincrease majorcomplication［RR，95%CI：1.33（0.73-2.42），P=0.35］.ConclusionCompared to percutaneous ethanolinjection，radiofrequency ablation showed more advantages in treatmentofearly hepatocellutorcacinomas.

radiofrequency ablation；percutaneous ethanol injection；early hepatocellular carcinomas；Meta analysis

R735.7

A

0258-4646（2014）11-1008-07

甘肅省青年科技基金計劃項目（1308RJYA055）；蘭州大學(xué)中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費專項資金（lzujbky-2013-142）

李林靜（1980-），女，主管檢驗師，博士.

李光迪，E-mail：13919801655@163.com

2014-08-29

網(wǎng)絡(luò)出版時間：