田慧　徐慶杰　和振坤

【摘要】 目的：觀察苦參素聯(lián)合阿德福韋酯治療對慢性乙肝（CHB）患者補體C3、CRP水平及乙型肝炎病毒（HBV）復(fù)制的影響。方法：164例CHB患者按隨機數(shù)字表法分為觀察組84例和對照組80例，兩組均給予阿德福韋酯治療48周，觀察組在療程的前24周聯(lián)用苦參素。在治療前、24周和48周分別檢測補體C3、CRP及HBV-DNA水平。結(jié)果：治療后24周及48周察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對照組（P<0.05）；治療后兩組補體C3、CRP水平與治療前比較均有統(tǒng)計學(xué)差異，且觀察組補體C3水平高于對照組，CRP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：苦參素聯(lián)合阿德福韋酯治療CHB可顯著提高療效，改善肝臟炎癥活動和器官免疫功能。

【關(guān)鍵詞】 乙型肝炎病毒； 苦參素； 阿德福韋酯； 補體C3； C-反應(yīng)蛋白

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）是造成肝功能損害、機體免疫功能紊亂的主要因素，也是導(dǎo)致肝臟纖維化、肝癌的重要致病因素。乙型肝炎的發(fā)病機制主要是機體免疫系統(tǒng)清除HBV而引發(fā)的免疫病理改變[1]。對CHB的自然史研究表明，慢性HBV感染者病情進(jìn)展和預(yù)后與HBV復(fù)制密切相關(guān)[2]。補體C3是反映機體免疫功能的指標(biāo)，主要由肝臟合成，因此與慢性乙肝有密切關(guān)系[3]。C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein， CRP）是一種補體激活無，在慢性乙型肝炎發(fā)病中起著一定的作用[4]。本研究應(yīng)用苦參素聯(lián)合阿德福韋酯治療CHB，觀察患者治療前后HBV-DNA復(fù)制水平、補體C3及CRP的變化，以探討其療效和對免疫狀態(tài)及炎癥的改善作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年10月-2012年4月本院收治的CHB患者中，符合2010年慢性乙型肝炎防治指南修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，入選前未接受任何抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)劑治療，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）值高于正常值上限2倍以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型的病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、失代償期肝硬化、肝癌及糖尿病、結(jié)核等慢性疾病。最終納入患者164例，隨機分兩組，觀察組84例，其中男52例，女32例，年齡17～59歲，平均為（36.7±8.8）歲；對照組80例，男47例，女33例，年齡16～62歲，平均（37.4±8.7）歲。兩組患者的性別、年齡、病程及相關(guān)實驗室指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組給予阿德福韋酯片（賀維力，10 mg/片，天津葛蘭素史克有限公司）10 mg/次口服，1次/d，療程48周；觀察組給予阿德福韋酯片口服，在前24周同時加用苦參素膠囊（天晴復(fù)欣，0.1 g/L，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司）0.2 g/次口服，3次/d。

1.2.2 檢測指標(biāo)及方法 所有受試者均在治療前、24周、48周后檢測血清HBV-DNA、補體C3、CRP水平。血清HBV-DNA應(yīng)用實時熒光定量PCR法檢測，補體C3、CRP、肝功能均采用免疫比濁法檢測，由專人按照儀器操作規(guī)程和試劑盒說明書操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析，計量資料以（x±s）表示，兩樣本差異比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用 字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較 觀察組在治療后24周、48周時HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率分別為51.19%（43/84）、70.24%（59/84），均高于對照組的27.50%（22/80）、41.25%（33/80），比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組治療后補體C3、CRP水平比較 兩組治療前補體C3、CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后兩組補體C3水平均升高，CRP水平均降低，且觀察組補體C3水平高于對照組，CRP水平低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

3 討論

HBV感染后，主要通過機體的免疫反應(yīng)引起肝組織損傷，因此病毒本身的因素對肝炎病情具有重要的影響，而機體的免疫應(yīng)答水平則是決定HBV感染后病情發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的重要因素[6]。血清HBV-DNA是現(xiàn)癥感染直接證據(jù)和確診依據(jù)，HBV-DNA定量檢測從基因水平獲取病毒存在和復(fù)制的可靠證據(jù)，其血清濃度是HBV復(fù)制增殖水平的可靠指標(biāo)，也是評估臨床療效的重要依據(jù)，對于選擇抗病毒藥物、判斷療效和制定具體治療方案等方面有指導(dǎo)意義[7]。補體C3是機體反應(yīng)機體免疫功能一項指標(biāo)，C3水平下降提示CHB患者免疫功能異常。由于肝臟是合成補體的主要器官，因此補體C3下降程度也反映了肝細(xì)胞損傷的嚴(yán)重程度。此外研究顯示補體C3的下降程度還與肝炎病程長短有關(guān)[3]。

阿德福韋酯是一種5'-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)核苷類似物，在體內(nèi)被磷酸化為具有活性的二磷酸阿德福韋，并通過競爭脫氧腺苷三磷酸底物，終止病毒DNA鏈延長，而發(fā)揮抑制HBV-DNA的作用[8]。經(jīng)大規(guī)模臨床驗證，可使患者獲得病毒學(xué)、肝臟生化功能和組織學(xué)的改善，且患者耐受性良好，耐藥發(fā)生率既低且晚，因此成為CHB初治患者或拉米夫定耐藥患者的首選治療藥物[9]。有研究顯示，單用阿德福韋酯對HBV-DNA抑制作用不夠理想，約有50%的患者治療后表現(xiàn)為病毒學(xué)應(yīng)答不完全。本研究結(jié)果也顯示對照組患者單用阿德福韋酯24周和48周后，其HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率僅為27.5%和41.25%。

苦參素是氧化苦參堿和極少量氧化槐果堿的混合物，基礎(chǔ)研究及臨床實驗證實苦參素具有直接抗肝炎病毒、減輕肝細(xì)胞的壞死和炎癥；改善肝功能、降低轉(zhuǎn)氨酶；阻斷肝細(xì)胞凋亡、促進(jìn)肝細(xì)胞的再生和修復(fù)；促進(jìn)白細(xì)胞升高和調(diào)節(jié)機體免疫功能等多種功效[10]。本研究在阿德福韋酯的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用苦參素治療CHB，結(jié)果顯示能顯著提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，進(jìn)一步提高補體C3水平，降低CRP水平，表明兩藥聯(lián)合應(yīng)用可對HBV-DNA復(fù)制的抑制具有協(xié)同作用，提高治療效果，同時增強肝炎炎癥活動的控制，提升機體免疫功能。endprint

參考文獻(xiàn)

[1] Lok A S F， McMahon B J. Chronic hepatitis B： update 2009[J]. Hepatology，2009，50（3）：661-662.

[2] Pollicino T， Amaddeo G， Restuccia A， et al. Impact of hepatitis B virus （HBV） preS/S genomic variability on HBV surface antigen and HBV DNA serum levels[J]. Hepatology，2012，56（2）：434-443.

[3] Mazumdar B， Kim H， Meyer K， et al. Hepatitis C virus proteins inhibit C3 complement production[J]. J Virol，2012，86（4）：2221-2228.

[4] Oh B S， Jang J W， Kwon J H， et al. Prognostic value of C-reactive protein and neutrophil-to-lymphocyte ratio in patients with hepatocellular carcinoma[J]. BMC Cancer，2013，13（1）：78.

[5]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中華肝臟病雜志，2011，19（1）：13-24.

[6]王福生，張紀(jì)元.將慢性乙型肝炎抗病毒治療進(jìn)行到底？-關(guān)于影響療效和預(yù)后的機體免疫學(xué)因素[J].中華肝臟病雜志，2009，17（3）：164-166.

[7]孔梅，甄君，王鶯，等.慢性乙型肝炎患者病毒復(fù)制水平與肝損害程度的關(guān)系[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2012，22（16）：3563-3564.

[8] Jonas M M， Kelly D， Pollack H， et al. Efficacy and safety of long-term adefovir dipivoxil therapy in children with chronic hepatitis B infection[J]. Pediatr Infect Dis J，2012，31（6）：578-582.

[9] Chon C Y， Han K H， Ahn S H. Long-term adefovir dipivoxil monotherapy for up to 5 years in lamivudine-resistant chronic hepatitis B[J]. Antivir Ther，2010，15（2）：235-241.

[10]王少麗，姚乃禮，呂文良，等.苦參素治療慢性乙型肝炎的系統(tǒng)評價[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2008，8（2）：102-119.

（收稿日期：2013-11-13） （本文編輯：王宇）endprint

參考文獻(xiàn)

[1] Lok A S F， McMahon B J. Chronic hepatitis B： update 2009[J]. Hepatology，2009，50（3）：661-662.

[2] Pollicino T， Amaddeo G， Restuccia A， et al. Impact of hepatitis B virus （HBV） preS/S genomic variability on HBV surface antigen and HBV DNA serum levels[J]. Hepatology，2012，56（2）：434-443.

[3] Mazumdar B， Kim H， Meyer K， et al. Hepatitis C virus proteins inhibit C3 complement production[J]. J Virol，2012，86（4）：2221-2228.

[4] Oh B S， Jang J W， Kwon J H， et al. Prognostic value of C-reactive protein and neutrophil-to-lymphocyte ratio in patients with hepatocellular carcinoma[J]. BMC Cancer，2013，13（1）：78.

[5]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中華肝臟病雜志，2011，19（1）：13-24.

[6]王福生，張紀(jì)元.將慢性乙型肝炎抗病毒治療進(jìn)行到底？-關(guān)于影響療效和預(yù)后的機體免疫學(xué)因素[J].中華肝臟病雜志，2009，17（3）：164-166.

[7]孔梅，甄君，王鶯，等.慢性乙型肝炎患者病毒復(fù)制水平與肝損害程度的關(guān)系[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2012，22（16）：3563-3564.

[8] Jonas M M， Kelly D， Pollack H， et al. Efficacy and safety of long-term adefovir dipivoxil therapy in children with chronic hepatitis B infection[J]. Pediatr Infect Dis J，2012，31（6）：578-582.

[9] Chon C Y， Han K H， Ahn S H. Long-term adefovir dipivoxil monotherapy for up to 5 years in lamivudine-resistant chronic hepatitis B[J]. Antivir Ther，2010，15（2）：235-241.

[10]王少麗，姚乃禮，呂文良，等.苦參素治療慢性乙型肝炎的系統(tǒng)評價[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2008，8（2）：102-119.

（收稿日期：2013-11-13） （本文編輯：王宇）endprint

參考文獻(xiàn)

[1] Lok A S F， McMahon B J. Chronic hepatitis B： update 2009[J]. Hepatology，2009，50（3）：661-662.

[2] Pollicino T， Amaddeo G， Restuccia A， et al. Impact of hepatitis B virus （HBV） preS/S genomic variability on HBV surface antigen and HBV DNA serum levels[J]. Hepatology，2012，56（2）：434-443.

[3] Mazumdar B， Kim H， Meyer K， et al. Hepatitis C virus proteins inhibit C3 complement production[J]. J Virol，2012，86（4）：2221-2228.

[4] Oh B S， Jang J W， Kwon J H， et al. Prognostic value of C-reactive protein and neutrophil-to-lymphocyte ratio in patients with hepatocellular carcinoma[J]. BMC Cancer，2013，13（1）：78.

[5]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中華肝臟病雜志，2011，19（1）：13-24.

[6]王福生，張紀(jì)元.將慢性乙型肝炎抗病毒治療進(jìn)行到底？-關(guān)于影響療效和預(yù)后的機體免疫學(xué)因素[J].中華肝臟病雜志，2009，17（3）：164-166.

[7]孔梅，甄君，王鶯，等.慢性乙型肝炎患者病毒復(fù)制水平與肝損害程度的關(guān)系[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2012，22（16）：3563-3564.

[8] Jonas M M， Kelly D， Pollack H， et al. Efficacy and safety of long-term adefovir dipivoxil therapy in children with chronic hepatitis B infection[J]. Pediatr Infect Dis J，2012，31（6）：578-582.

[9] Chon C Y， Han K H， Ahn S H. Long-term adefovir dipivoxil monotherapy for up to 5 years in lamivudine-resistant chronic hepatitis B[J]. Antivir Ther，2010，15（2）：235-241.

[10]王少麗，姚乃禮，呂文良，等.苦參素治療慢性乙型肝炎的系統(tǒng)評價[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2008，8（2）：102-119.

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