周 軍 李善高

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(310006)

近年來，隨著基因測序技術(shù)的不斷發(fā)展，大量長度超過200個(gè)核苷酸的長鏈非編碼RNA(long noncoding RNAs, lncRNAs)被發(fā)現(xiàn)。研究顯示這些lncRNAs雖無或很少有蛋白質(zhì)編碼功能，但能在表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)，廣泛參與機(jī)體生理和病理過程，與多種疾病有密切聯(lián)系。近年研究發(fā)現(xiàn)lncRNAs在多種消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮作用，本文在簡要介紹lncRNAs基本概念的基礎(chǔ)上，對相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

一、lncRNAs的基本結(jié)構(gòu)和功能

LncRNAs占非編碼RNA的80%左右，通常由RNA轉(zhuǎn)錄酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄，由于缺乏或只有很少的開放閱讀框(ORF)而不能編碼蛋白質(zhì)。根據(jù)lncRNAs在基因組中與蛋白質(zhì)編碼基因的相對位置，可大致分為同義lncRNAs、反義lncRNAs、雙向lncRNAs、內(nèi)含子lncRNAs和基因間lncRNAs五類[1]。

較之其他RNA和蛋白質(zhì)，lncRNAs在結(jié)構(gòu)和功能上有其自身特點(diǎn)：①表達(dá)具有組織和時(shí)空特異性；②轉(zhuǎn)錄水平通常低于蛋白質(zhì)編碼基因，對突變有較大的包容性；③序列較miRNAs長，空間結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，攜帶的信息量更豐富，可同時(shí)結(jié)合多個(gè)分子，發(fā)揮更廣泛的作用；④通過多種途徑和機(jī)制在多個(gè)水平參與調(diào)控基因表達(dá)，如在表觀遺傳學(xué)水平發(fā)揮作用或通過直接結(jié)合靶基因激活或抑制其表達(dá)；⑤空間結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性較蛋白質(zhì)差，產(chǎn)生和分解速度較快。

LncRNAs起初被認(rèn)為是RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物，然而近年研究發(fā)現(xiàn)其具有廣泛的生物學(xué)功能，主要功能包括[2-3]：①通過干擾轉(zhuǎn)錄因子與基因啟動(dòng)子結(jié)合、誘導(dǎo)組蛋白修飾、使染色質(zhì)發(fā)生重構(gòu)等方式直接影響鄰近蛋白編碼基因表達(dá)；②與蛋白編碼基因的轉(zhuǎn)錄本形成互補(bǔ)雙鏈，干擾mRNA的剪接或在Dicer酶的作用下產(chǎn)生內(nèi)源性siRNA以調(diào)控基因表達(dá)；③募集靶蛋白如PcG蛋白、TrxG蛋白至目的基因，影響基因轉(zhuǎn)錄；④通過與蛋白伴侶作用或調(diào)節(jié)蛋白的亞細(xì)胞定位影響蛋白活性；⑤作為結(jié)構(gòu)組分與蛋白質(zhì)形成核酸蛋白復(fù)合物；⑥結(jié)合轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物后誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

二、lncRNAs與消化系統(tǒng)疾病

某一消化系統(tǒng)疾病中可存在多種lncRNAs表達(dá)異常，同一 種lncRNA亦可能存在于不同消化系統(tǒng)疾病中，這些lncRNAs在不同消化系統(tǒng)疾病中的表達(dá)水平和作用機(jī)制不盡相同，并具有不同的臨床意義。

1. lncRNAs與肝癌：在消化系統(tǒng)疾病中，lncRNAs與肝癌關(guān)系的研究最多，其中一些lncRNAs有望成為肝癌診斷的特異性指標(biāo)或治療靶點(diǎn)。

①HULC(highly up-regulated in liver cancer)：HULC是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)在HCC中特異性過表達(dá)的lncRNA。對肝細(xì)胞癌(HCC)組織與局灶結(jié)節(jié)性增生和肝硬化組織的比較顯示癌組織中HULC表達(dá)增高極為顯著，敲除HULC可改變某些HCC相關(guān)基因表達(dá)[4]。新近研究[5]發(fā)現(xiàn)HULC參與了HBV X蛋白(HBx)介導(dǎo)HCC發(fā)生的過程，HBx通過上調(diào)HULC，進(jìn)而下調(diào)與HULC毗鄰的抑癌基因p18而促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖，該發(fā)現(xiàn)為闡明lncRNAs在HBx致HCC中的作用提供了新的著眼點(diǎn)。Matouk等[6]發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌(CRC)肝轉(zhuǎn)移灶中亦存在HULC高表達(dá)，同一患者的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、CRC原發(fā)灶和正常結(jié)直腸組織中均未檢測到HULC，表明HULC參與了肝轉(zhuǎn)移癌的形成。HCC患者血漿HULC亦顯著增高，并與Edmondson組織學(xué)分級和HBV水平呈正相關(guān)，提示血漿HULC有望作為HCC診斷和預(yù)后評估的生物學(xué)標(biāo)記[7]。

②MALAT-1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1)：MALAT-1在多種實(shí)體瘤中表達(dá)上調(diào)并與腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)相關(guān)。Lai等[8]發(fā)現(xiàn)其在HCC細(xì)胞和組織標(biāo)本(包括肝移植后標(biāo)本)中的表達(dá)均上調(diào)，MALAT-1高表達(dá)的肝移植后患者HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；此外，抑制MALAT-1表達(dá)能有效降低HCC細(xì)胞的活力和遷移、侵襲力，增加其對細(xì)胞凋亡的敏感性，因此MALAT-1有望成為HCC的治療靶點(diǎn)。

③HOTAIR(Hox transcript antisense intergenic RNA)：HOTAIR在HCC組織中呈高表達(dá)并與腫瘤進(jìn)展相關(guān)，與MALAT-1一樣是預(yù)測HCC患者肝移植后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因子以及HCC的潛在治療靶點(diǎn)，抑制HOTAIR表達(dá)可顯著降低HCC細(xì)胞的活力和侵襲力并增加其化療敏感性[9]。Ishibashi等[10]發(fā)現(xiàn)較之HOTAIR表達(dá)陰性者，HCC原發(fā)灶HOTAIR高表達(dá)者腫瘤體積較大且預(yù)后較差。

④H19：印跡基因H19是較早被發(fā)現(xiàn)的與腫瘤相關(guān)的lncRNA，在HCC組織中呈高表達(dá)，具有原癌基因樣作用，可促進(jìn)癌細(xì)胞生長、提高缺氧耐受能力、促進(jìn)血管生成，有望作為HCC的潛在治療靶點(diǎn)。熊偉民等[11]的研究顯示，在HCC細(xì)胞中過表達(dá)H19可致癌細(xì)胞過度增殖，敲除H19則可明顯抑制癌細(xì)胞的增殖和侵襲活性。有研究[12]發(fā)現(xiàn)姜黃素可抑制多個(gè)腫瘤細(xì)胞株的H19基因轉(zhuǎn)錄，為肝癌治療藥物的研究提供了新思路。

⑤MEG3(maternally expressed gene 3)：MEG3亦為一種印跡基因，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的具有抑癌功能的lncRNA，能顯著抑制HCC細(xì)胞生長并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究[13]顯示HCC細(xì)胞中的MEG3表達(dá)水平較正常肝細(xì)胞下調(diào)210倍，其表達(dá)下調(diào)是由啟動(dòng)子甲基化所致，而過表達(dá)miR-29a可抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，上調(diào)MEG3表達(dá)，這一發(fā)現(xiàn)為研究lncRNAs、miRNAs和表觀遺傳學(xué)對HCC的調(diào)控作用提供了線索。

⑥HEIH(high expression in HCC)：對HBV相關(guān)HCC與配對癌旁組織間lncRNAs表達(dá)譜的比較顯示HEIH在癌組織中呈特異性高表達(dá)，并與腫瘤復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，可作為患者生存期的獨(dú)立預(yù)測因子；此外，HEIH在細(xì)胞周期調(diào)控中亦起關(guān)鍵作用，可能通過與EZH2結(jié)合，進(jìn)而抑制其下游靶基因表達(dá)而發(fā)揮調(diào)控功能，促進(jìn)腫瘤生長[14]。上述發(fā)現(xiàn)表明HEIH在HCC中起原癌基因樣作用，是調(diào)控HCC進(jìn)展的重要“樞紐”。

⑦lncRNA-MVIH(lncRNA associated with microvascular invasion in HCC)：lncRNA-MVIH在HCC中呈高表達(dá)，與腫瘤微血管侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及無復(fù)發(fā)生存期(RFS)和總生存期降低相關(guān)，是預(yù)測HCC患者肝切除術(shù)后低RFS的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子，其作用機(jī)制可能為通過抑制磷酸甘油酸酯激酶1(PGK1)的分泌激活腫瘤血管生成，可能作為HCC抗血管生成新輔助治療的潛在靶點(diǎn)[15]。

⑧uc002mbe.2：HCC細(xì)胞和組織中的uc002mbe.2表達(dá)均顯著降低。研究[16]發(fā)現(xiàn)組蛋白脫乙?；敢种苿┣乓志谹(TSA)在HCC細(xì)胞中可強(qiáng)烈誘導(dǎo)uc002mbe.2表達(dá)(上調(diào)超過300倍)，其誘導(dǎo)表達(dá)與TSA的促凋亡效應(yīng)呈正相關(guān)，而敲除uc002mbe.2可顯著抑制TSA介導(dǎo)的HCC細(xì)胞凋亡，表明此凋亡誘導(dǎo)過程是uc002mbe.2依賴性的，上調(diào)uc002mbe.2表達(dá)有望成為抗HCC新藥研發(fā)的思路之一。

2. lncRNAs與胃癌：lncRNAs在胃癌領(lǐng)域的研究尚處于起步階段。Arita等[17]檢測了胃癌患者的血漿lncRNAs水平，發(fā)現(xiàn)其H19水平顯著高于健康人，并于術(shù)后顯著降低，提示了H19作為胃癌腫瘤標(biāo)記物的潛在價(jià)值。Xu等[18]的研究發(fā)現(xiàn)胃癌組織中HOTAIR表達(dá)增高并與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期顯著相關(guān)，其高表達(dá)提示預(yù)后不良，而抑制HOTAIR表達(dá)可抑制胃癌細(xì)胞的侵襲力并逆轉(zhuǎn)其上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，提示了HOTAIR在胃癌診治中的應(yīng)用價(jià)值。lncRNA-CCAT1在胃癌組織中亦呈高表達(dá)，原癌基因c-Myc可直接結(jié)合至CCAT1的啟動(dòng)子區(qū)域以上調(diào)其表達(dá)，而CCAT1異常表達(dá)可促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖和遷移，提示c-Myc誘導(dǎo)CCAT1表達(dá)在胃癌進(jìn)展中起重要作用，有望作為胃癌治療的靶點(diǎn)[19]。

新近研究[20]發(fā)現(xiàn)胃癌組織中MEG3表達(dá)顯著降低并與腫瘤大小、TNM分期和侵襲深度相關(guān)，MEG3低表達(dá)者預(yù)后相對較差，提示其低表達(dá)可作為胃癌預(yù)后不良的生物學(xué)標(biāo)記；體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)敲除MEG3表達(dá)可促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖，過表達(dá)則可抑制增殖、促進(jìn)凋亡并調(diào)控抑癌基因p53表達(dá)。此外，MEG3的表達(dá)可由DNA甲基化調(diào)控，調(diào)控MEG3表達(dá)為胃癌治療提供了新的思路。AC096655.1-002是又一在胃癌組織中表達(dá)下調(diào)的lncRNA，其表達(dá)與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和分化程度顯著相關(guān)，對胃癌的診斷效能優(yōu)于血清CEA，可能成為胃癌篩查的生物學(xué)標(biāo)記[21]。

3. lncRNAs與CRC：HOTAIR在CRC中的作用與在HCC和胃癌中類似，參與腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移并與預(yù)后不良相關(guān)，可作為腫瘤監(jiān)測、預(yù)防和治療的靶點(diǎn)。Wu等[22]證實(shí)CRC組織中HOTAIR高表達(dá)與腫瘤侵襲深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分化程度、血管侵襲以及腫瘤分期的進(jìn)展顯著相關(guān)，HOTAIR高表達(dá)者復(fù)發(fā)率較低表達(dá)者增高，生存期縮短；體外實(shí)驗(yàn)顯示HOTAIR對CRC細(xì)胞的促增殖作用有限，但能顯著促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲，并參與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。MALAT-1在CRC轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。Xu等[23]通過分析MALAT-1的基因序列，發(fā)現(xiàn)其3’端片段在CRC細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用，為相關(guān)分子機(jī)制的研究提供了新的方向。

OCC-1(overexpressed in colon carcinoma-1)基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物lncRNA-OCC-1在部分CRC組織中表達(dá)增高，這部分癌組織的共同特征為具有近二倍體核型，OCC-1高表達(dá)可作為此CRC亞型的標(biāo)記物[24]。PCAT-1(prostate cancer-associated ncRNA transcripts 1)被鑒定為與前列腺癌的進(jìn)展有關(guān)，Ge等[25]分析了該lncRNA與CRC進(jìn)展的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)64%的CRC組織中PCAT-1表達(dá)上調(diào)超過50%，其表達(dá)與腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，PCAT-1高表達(dá)者生存期顯著短于低表達(dá)者，提示其高表達(dá)可能作為CRC預(yù)后不良的生物學(xué)標(biāo)記。

4. lncRNAs與胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)：GIST中亦可見HOTAIR表達(dá)增高，其高表達(dá)與腫瘤高風(fēng)險(xiǎn)分級和轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，敲除其表達(dá)可抑制GIST細(xì)胞的侵襲性，提示HOTAIR有望成為惡性GIST的生物學(xué)標(biāo)記和治療靶點(diǎn)[26]。

5. lncRNAs與食管癌：目前關(guān)于lncRNAs與食管癌的研究較少，但能確認(rèn)兩者間存在密切聯(lián)系。HOTAIR能促進(jìn)食管鱗癌(ESCC)細(xì)胞遷移和侵襲，其高表達(dá)與預(yù)后不良顯著相關(guān)；分子機(jī)制研究顯示HOTAIR可通過促進(jìn)WIF-1基因啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白H3K27甲基化而抑制其表達(dá)，進(jìn)而激活Wnt/β-catenin信號通路而參與ESCC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，HOTAIR/WIF-1軸有可能成為ESCC的治療靶點(diǎn)[27]。Wu等[28]發(fā)現(xiàn)Barrett食管(BE)和食管腺癌(EAC)基因組呈普遍低甲基化，尤其是非編碼區(qū)域，其中l(wèi)ncRNA-AFAP1-AS1表現(xiàn)為極度低甲基化和高表達(dá)，沉默其表達(dá)可抑制EAC細(xì)胞的增殖、集落形成能力以及遷移和侵襲力并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，表明此lncRNA有成為EAC治療靶點(diǎn)的潛能。

6. lncRNAs與胰腺癌：HOTAIR在胰腺癌中的高表達(dá)、促侵襲和預(yù)后不良提示作用與在其他消化系統(tǒng)惡性腫瘤中一致。此外，HOTAIR在胰腺癌細(xì)胞中尚能促進(jìn)細(xì)胞增殖和改變細(xì)胞周期進(jìn)程[29]。Liu等[30]發(fā)現(xiàn)MALAT-1在胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)組織中呈高表達(dá)，其表達(dá)與腫瘤大小、分期和侵襲深度顯著相關(guān)，高表達(dá)者無病生存期相對較短，表明MALAT-1可作為PDAC的預(yù)后因子以及診斷和基因治療靶點(diǎn)。

7. lncRNAs與其他消化系統(tǒng)疾病：Xu等[31]發(fā)現(xiàn)在小鼠肝臟再生過程中，lncRNA-LALR1(an lncRNA associated with liver regeneration 1)表達(dá)上調(diào)可激活Wnt/β-catenin信號通路，通過促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展，加速肝細(xì)胞增殖，人類肝臟中存在與小鼠同源的hLALR1表達(dá)，因此靶向LALR1的藥物干預(yù)可能通過誘導(dǎo)肝臟再生對肝衰竭和肝移植起治療作用。新近研究[32]發(fā)現(xiàn)MALAT-1在膽囊癌組織中的表達(dá)顯著上調(diào)，敲除其表達(dá)可顯著抑制癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，可能用于膽囊癌的治療。

三、結(jié)語與展望

目前關(guān)于lncRNAs與消化系統(tǒng)疾病的研究多集中于腫瘤學(xué)方面，隨著越來越多的lncRNAs被發(fā)現(xiàn)以及相關(guān)基因調(diào)控機(jī)制的揭示，lncRNAs與其他疾病關(guān)系的研究將逐漸展開。對 lncRNAs的研究將為多種消化系統(tǒng)疾病發(fā)生的預(yù)測、診斷和治療以及預(yù)后評估提供有價(jià)值的信息，然而這些lncRNAs本身表達(dá)異常的機(jī)制及其在疾病發(fā)生、發(fā)展中的確切作用尚待進(jìn)一步研究。

lncRNAs數(shù)量眾多，功能復(fù)雜，目前所鑒定的功能性lncRNAs僅為生物信息學(xué)推測數(shù)目中極小的一部分，相關(guān)研究亦多處于起步階段。綜合應(yīng)用分子生物學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因雜交技術(shù)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等手段從多個(gè)方面研究特定lncRNA的功能及其調(diào)控機(jī)制，將有助于提高對消化系統(tǒng)疾病的認(rèn)識水平，為疾病診治提供豐富的理論依據(jù)。

1 Ponting CP, Oliver PL, Reik W. Evolution and functions of long noncoding RNAs[J]. Cell, 2009, 136 (4): 629-641.

2 孫甜甜，房靜遠(yuǎn). 長非編碼RNA在肝癌中的研究進(jìn)展[J]. 腫瘤, 2011, 31 (9): 867-870.

3 高原，惠寧，劉善榮. 長鏈非編碼RNA的研究進(jìn)展[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2011, 32 (7): 790-794.

4 Panzitt K, Tschernatsch MM, Guelly C, et al. Characterization of HULC, a novel gene with striking up-regulation in hepatocellular carcinoma, as noncoding RNA[J]. Gastroenterology, 2007, 132 (1): 330-342.

5 Du Y, Kong G, You X, et al. Elevation of highly up-regulated in liver cancer (HULC) by hepatitis B virus X protein promotes hepatoma cell proliferation via down-regulating p18[J]. J Biol Chem, 2012, 287 (31): 26302-26311.

6 Matouk IJ, Abbasi I, Hochberg A, et al. Highly upregulated in liver cancer noncoding RNA is overexpressed in hepatic colorectal metastasis[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2009, 21 (6): 688-692.

7 Xie H, Ma H, Zhou D. Plasma HULC as a promising novel biomarker for the detection of hepatocellular carcinoma[J]. Biomed Res Int, 2013: 136106.

8 Lai MC, Yang Z, Zhou L, et al. Long non-coding RNA MALAT-1 overexpression predicts tumor recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation[J]. Med Oncol, 2012, 29 (3): 1810-1816.

9 Yang Z, Zhou L, Wu LM, et al. Overexpression of long non-coding RNA HOTAIR predicts tumor recurrence in hepatocellular carcinoma patients following liver trans-plantation[J]. Ann Surg Oncol, 2011, 18 (5): 1243-1250.

10 Ishibashi M, Kogo R, Shibata K, et al. Clinical significance of the expression of long non-coding RNA HOTAIR in primary hepatocellular carcinoma[J]. Oncol Rep, 2013, 29 (3): 946-950.

11 熊偉民，李明峰，宋佳鴻，等. 長鏈非編碼RNA H19促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖和侵襲[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2013, 13 (10): 1945-1948.

12 Novak Kujundzi R, Grbesa I, Ivki M, et al. Curcumin downregulates H19 gene transcription in tumor cells[J]. J Cell Biochem, 2008, 104 (5): 1781-1792.

13 Braconi C, Kogure T, Valeri N, et al. microRNA-29 can regulate expression of the long non-coding RNA gene MEG3 in hepatocellular cancer[J]. Oncogene, 2011, 30 (47): 4750-4756.

14 Yang F, Zhang L, Huo XS, et al. Long noncoding RNA high expression in hepatocellular carcinoma facilitates tumor growth through enhancer of zeste homolog 2 in humans[J]. Hepatology, 2011, 54 (5): 1679-1689.

15 Yuan SX, Yang F, Yang Y, et al. Long noncoding RNA associated with microvascular invasion in hepatocellular carcinoma promotes angiogenesis and serves as a predictor for hepatocellular carcinoma patients’ poor recurrence-free survival after hepatectomy[J]. Hepatology, 2012, 56 (6): 2231-2241.

16 Yang H, Zhong Y, Xie H, et al. Induction of the liver cancer-down-regulated long noncoding RNA uc002mbe.2 mediates trichostatin-induced apoptosis of liver cancer cells[J]. Biochem Pharmacol, 2013, 85 (12): 1761-1769.

17 Arita T, Ichikawa D, Konishi H, et al. Circulating long non-coding RNAs in plasma of patients with gastric cancer[J]. Anticancer Res, 2013, 33 (8): 3185-3193.

18 Xu ZY, Yu QM, Du YA, et al. Knockdown of long non-coding RNA HOTAIR suppresses tumor invasion and reverses epithelial-mesenchymal transition in gastric cancer[J]. Int J Biol Sci, 2013, 9 (6): 587-597.

19 Yang F, Xue X, Bi J, et al. Long noncoding RNA CCAT1, which could be activated by c-Myc, promotes the progression of gastric carcinoma[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2013, 139 (3): 437-445.

20 Sun M, Xia R, Jin F, et al. Downregulated long noncoding RNA MEG3 is associated with poor prognosis and promotes cell proliferation in gastric cancer[J]. Tumour Biol, 2014, 35 (2): 1065-1073.

21 Sun W, Wu Y, Yu X, et al. Decreased expression of long noncoding RNA AC096655.1-002 in gastric cancer and its clinical significance[J]. Tumour Biol, 2013, 34 (5): 2697-2701.

22 Wu ZH, Wang XL, Tang HM, et al. Long non-coding RNA HOTAIR is a powerful predictor of metastasis and poor prognosis and is associated with epithelial-mesen-chymal transition in colon cancer[J]. Oncol Rep, 2014, 32 (1): 395-402.

23 Xu C, Yang M, Tian J, et al. MALAT-1: a long non-coding RNA and its important 3’ end functional motif in colorectal cancer metastasis[J]. Int J Oncol, 2011, 39 (1): 169-175.

24 Pibouin L, Villaudy J, Ferbus D, et al. Cloning of the mRNA of overexpression in colon carcinoma-1: a sequence overexpressed in a subset of colon carcinomas[J]. Cancer Genet Cytogenet, 2002, 133 (1): 55-60.

25 Ge X, Chen Y, Liao X, et al. Overexpression of long noncoding RNA PCAT-1 is a novel biomarker of poor prognosis in patients with colorectal cancer[J]. Med Oncol, 2013, 30 (2): 588.

26 Niinuma T, Suzuki H, Nojima M, et al. Upregulation of miR-196a and HOTAIR drive malignant character in gastrointestinal stromal tumors[J]. Cancer Res, 2012, 72 (5): 1126-1136.

27 Ge XS, Ma HJ, Zheng XH, et al. HOTAIR, a prognostic factor in esophageal squamous cell carcinoma, inhibits WIF-1 expression and activates Wnt pathway[J]. Cancer Sci, 2013, 104 (12): 1675-1682.

28 Wu W, Bhagat TD, Yang X, et al. Hypomethylation of noncoding DNA regions and overexpression of the long noncoding RNA, AFAP1-AS1, in Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma[J]. Gastroenterology, 2013, 144 (5): 956-966.e4.

29 Kim K, Jutooru I, Chadalapaka G, et al. HOTAIR is a negative prognostic factor and exhibits pro-oncogenic activity in pancreatic cancer[J]. Oncogene, 2013, 32 (13): 1616-1625.

30 Liu JH, Chen G, Dang YW, et al. Expression and prognostic significance of lncRNA MALAT1 in pancreatic cancer tissues[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2014, 15 (7): 2971-2977.

31 Xu D, Yang F, Yuan JH, et al. Long noncoding RNAs associated with liver regeneration 1 accelerates hepatocyte proliferation during liver regeneration by activating Wnt/β-catenin signaling[J]. Hepatology, 2013, 58 (2): 739-751.

32 Wu XS, Wang XA, Wu WG, et al. MALAT1 promotes the proliferation and metastasis of gallbladder cancer cells by activating the ERK/MAPK pathway[J]. Cancer Biol Ther, 2014, 15 (6): 806-814.