劉昆

目前我國(guó)罕見病患者有1 600多萬(wàn)人，成骨不全是其中的一種。世界衛(wèi)生組織估算，成骨不全的發(fā)病率約為1/10 000 - 1/15 000，目前中國(guó)尚缺乏確鑿數(shù)據(jù)，按照以上的比例，估計(jì)有10萬(wàn)患者。

什么是成骨不全

成骨不全（oste oge nesis imperfecta）是一種罕見的先天性骨骼發(fā)育障礙性疾病，又稱脆骨病、瓷娃娃或脆骨一藍(lán)鞏膜一耳聾綜合征。是一組以骨骼脆性增加及膠原代謝紊亂為特征的全身性結(jié)締組織疾病。其病變不僅限于骨骼，還常常累及其他結(jié)締組織，如眼、耳、皮膚、牙齒等，其特點(diǎn)是多發(fā)性骨折、藍(lán)鞏膜、進(jìn)行性耳聾、牙齒改變、關(guān)節(jié)松弛和皮膚異常。本病具有遺傳性和家族性，但也有少數(shù)為單發(fā)病例，典型表現(xiàn)為骨質(zhì)脆弱和骨量減少。

成骨不全的分類

關(guān)于成骨不全，日前有許多分類方法。根據(jù)第一次發(fā)生骨折的時(shí)間，分為先天型及遲發(fā)型；根據(jù)病情輕重分為3型；Sillence于1979年根據(jù)遺傳方式和臨床表現(xiàn)將其分成4種類型，這一分類目前應(yīng)用最為廣泛。

1.根據(jù)病情輕重分型

（1）胎兒型：病情嚴(yán)重，常見顱骨骨化不全，胎兒期已有多次骨折，大多是死胎或生后短期夭折。

（2）嬰兒型：較少見，出生后可有骨折，以后較輕微的外傷，甚至無(wú)外傷都可造成多發(fā)性骨折，女性患者多于男性，藍(lán)色鞏膜及韌帶松弛多見。

（3）少年型（遲發(fā)型）：病情最輕，出生時(shí)可以沒(méi)有骨折，兒童期容易發(fā)生骨折，到青春期后有自動(dòng)改善的趨勢(shì)，20歲前后可因耳硬化造成耳聾。

2.根據(jù)遺傳方式及臨床表現(xiàn)分型（Sillence分類法）

l型：常染色體顯性遺傳，臨床特點(diǎn)是骨質(zhì)脆弱，出生后骨折，藍(lán)鞏膜。其中又以牙齒正常為A型，成牙不全為B型。

II型：常染色體隱性遺傳，可在圍生期死亡，存活者表現(xiàn)為深藍(lán)色鞏膜、股骨畸形和串珠肋。

Ⅲ型：常染色體隱性遺傳，出生時(shí)有骨折，鞏膜和聽力正常，為存活后表現(xiàn)最嚴(yán)重的類型。這些患兒身材矮小，骺板異常，因?yàn)槎啻喂钦?，?dǎo)致肢體和脊柱進(jìn)行性畸形。

IV型：常染色體顯性遺傳，鞏膜和聽力正常，僅表現(xiàn)為骨質(zhì)脆弱。輕度至中度骨骼畸形，不同程度身材矮小。

Sillece分型已經(jīng)應(yīng)用多年。但是它也存在不足。現(xiàn)代DNA研究表明，幾乎所有的I型成骨不全癥，70% - 75%的Ⅱ- IV型成骨不全癥為編碼I型膠原的基因突變。這些基因的突變類型超過(guò)了250種，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)輕重不一，重者出生時(shí)已經(jīng)死亡，輕者終生無(wú)癥狀。因而按照臨床嚴(yán)重程度分型，可能會(huì)更好的反映成骨不全癥的臨床和分子水平的多樣性。

另外是最近發(fā)現(xiàn)了3個(gè)新型的成骨不全癥（V型、VI型和VII型），有其獨(dú)特的臨床和組織學(xué)特征。它們均無(wú)I型膠原突變，為非膠原突變型成骨不全癥，其各自的潛在基因缺陷尚有待研究。

V型：患兒骨折后容易出現(xiàn)增生性骨痂、前臂骨間膜早期鈣化及干骺端硬化帶?；純簾o(wú)藍(lán)鞏膜或牙齒發(fā)育不良。髂骨組織學(xué)研究表明板層骨排列不規(guī)則（魚網(wǎng)狀）；而典型的IV型成骨不全癥骨膠原纖維互相平行排列。其遺傳類型為常染色體顯性遺傳，臨床表現(xiàn)輕重不等，大部分為中度嚴(yán)重病例。

VI型：成骨不全癥為礦化障礙?；純喝菀锥啻喂钦?、椎體壓縮、長(zhǎng)管狀骨畸形。鞏膜顏色正常，無(wú)牙齒發(fā)育不良，血清堿性磷酸酶水平輕度升高，骨密度下降。頭顱無(wú)縫間骨（Wormian骨）形成。肩胛骨、長(zhǎng)骨和肋骨可見骨質(zhì)軟化所致的疏松帶，但不像佝僂病一樣累及骺板。其最典型的組織學(xué)變化為類骨質(zhì)豐富（未礦化的骨基質(zhì)），而患兒無(wú)低鈣血癥、低磷血癥或維生素D缺乏等代謝疾病。另外，偏光顯微鏡下觀察失去板層排列，常呈魚鱗樣排列。

VII型：見于魁北克北部地區(qū)人群。典型表現(xiàn)為四肢變短和髖內(nèi)翻。其他的臨床和組織學(xué)表現(xiàn)類似于典型的IV型成骨不全癥。

由此可見，成骨不全癥應(yīng)該更確切的被認(rèn)為是一類臨床疾病，可由不同的基因疾患（膠原型或非膠原型）所致，他們的共同特征是骨質(zhì)脆弱、骨量下降。

成骨不全的現(xiàn)代治療法

目前國(guó)內(nèi)外沒(méi)有任何一種方法可以根治脆骨病，現(xiàn)代治療原則是盡量減輕癥狀，使用藥物增加骨密度與骨強(qiáng)度，預(yù)防骨折，減少骨折率，手術(shù)矯正骨骼畸形。

藥物治療 最近采用雙膦酸鹽類藥物治療成骨不全癥取得滿意療效。雙膦酸鹽為人工合成的焦膦酸鹽類似物，它與骨骼中的羥基磷灰石結(jié)合，特異性阻滯破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收，對(duì)提高骨強(qiáng)度很有幫助。重組人生長(zhǎng)激素也是一種主要治療藥物，可以增加骨長(zhǎng)度，增加骨量，改善骨密度和強(qiáng)化骨骼。

外科手術(shù)矯形 藥物并不能完全治愈成骨不全癥，大部分重度患兒及部分輕度患兒需要髓內(nèi)金屬固定以支撐長(zhǎng)骨。不能利用鋼板固定，因?yàn)槁葆敼潭ú焕慰?，而且鋼板上下方骨折率高。傳統(tǒng)上對(duì)嚴(yán)重的成骨不全癥患兒，在開始站立、能獨(dú)立行走之前就應(yīng)該行下肢髓內(nèi)固定，以預(yù)防下肢畸形。但在開始采用帕米膦酸鈉治療后，一般不再對(duì)站立之前的患兒行髓內(nèi)固定治療。若患兒髓腔不夠?qū)?，可暫時(shí)性支具保護(hù)直至髓腔允許髓內(nèi)固定。輕度成骨不全癥者不需要髓內(nèi)固定。對(duì)于發(fā)生肢體畸形的患者，通過(guò)對(duì)長(zhǎng)骨多段截骨、髓內(nèi)釘植入固定，達(dá)到矯正畸形、加強(qiáng)肢體強(qiáng)度、降低再次骨折幾率的目的。目前使用的可延伸髓內(nèi)棒技術(shù)，可以減少更換髓內(nèi)針的次數(shù)。

另外，近年來(lái)臨床開展的干細(xì)胞治療、基因治療，也是值得期待的治療方法。但有待進(jìn)一步研究、鑒定，短時(shí)間內(nèi)還不能應(yīng)用于成骨不全的臨床治療。

相關(guān)基金會(huì)及機(jī)構(gòu)

瓷娃娃罕見病關(guān)愛(ài)基金 由瓷娃娃關(guān)懷協(xié)會(huì)發(fā)起，中國(guó)社會(huì)福利教育基金會(huì)成立，是為成骨不全癥等罕見病患者及家庭提供相關(guān)醫(yī)療生活救助、社會(huì)服務(wù)工作而設(shè)立的專項(xiàng)基金，也是中國(guó)第一個(gè)專門服務(wù)于罕見病群體的專項(xiàng)基金。重點(diǎn)針對(duì)貧困家庭中嚴(yán)重成骨不全癥、急需醫(yī)療援助的患者展開救助。網(wǎng)站：http： //chinadolls org. cn

國(guó)外的成骨不全癥基金會(huì)（Osteogenesis Imperfecta Founda-tioii）每?jī)赡觊_一次全國(guó)性的會(huì)議，并且有專門的研究機(jī)構(gòu)?？谔?hào)：unbreakablespirit（牢不可破的精神）。網(wǎng)站：http：//wWw.oiforg