李金亮

（招遠市安全生產(chǎn)檢測站，山東 招遠 265400）

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氨基吡啶類衍生物的新合成方法研究

李金亮

（招遠市安全生產(chǎn)檢測站，山東 招遠 265400）

摘 要：基吡啶類衍生物是重要的有機化中間體，在農(nóng)藥、醫(yī)藥、高分子等領域應用范圍很廣。本文綜述了以不同起始原料合成不同氨基吡啶類衍生物的合成方法。對目前的合成方法的優(yōu)缺點進行討論并提出了新的合成方法。

關鍵詞：氨基吡啶類衍生物;合成;新方法

氨基吡啶類衍生物是一類含吡啶環(huán)結構的化合物，是重要的有機化工原料，是合成許多精細化學品的中間體，在農(nóng)藥和醫(yī)藥研究領域中發(fā)揮著巨大作用。隨著我國化學工業(yè)的發(fā)展，氨基毗啶類化合物的應用范圍不斷擴大，具有很好的市場前景。然而我國氨基吡啶生產(chǎn)能力有限，年產(chǎn)量在200t左右且大部分產(chǎn)品銷往歐洲?，F(xiàn)有工藝大都對環(huán)境有很大污染，所以尋找新的生產(chǎn)工藝是必要的。有的對合成過程中使用的鐵粉還原工藝進行了優(yōu)化，有的對催化加氫工藝進行了研究。雖然催化加氫較之以前的鐵還原有了較大的改進，但使用貴金屬使得反應成本增加，從上述分析來看，如何降低生產(chǎn)成本，提高反應收率，減少環(huán)境污染，是氨基吡啶合成過程的主要問題。為此，在競爭日益激烈的今天研究合成成本更低，生產(chǎn)過程更加簡單的氨基吡啶類化合物的新方法很有必要?，F(xiàn)將幾種不同氨基吡啶類衍生物的新合成方法綜述如下。

1 2,3-二氨基吡啶的合成新方法研究

2,3-二氨基吡啶的合成方法主要有2種。一種方法是以2-氨基吡啶作為反應起始原料，然后與濃硝酸和發(fā)煙硫酸組成的混酸發(fā)生硝化反應，該步反應生成3-硝基-2-氨基吡啶，然后與氫氣反應生成2,3-二氨基吡啶，在第一步反應過程生成3-硝基-2-氨基吡啶的同時有大量的副產(chǎn)物5-硝基-2-氨基吡啶產(chǎn)生，硝化取代反應選擇性較差，反應副產(chǎn)物難以分離，最終導致目標產(chǎn)物收率較低；第二種方法是以2-氨基吡啶作為反應起始原料，先與溴化劑N-溴代丁二酰亞胺(NBS)反應得到5-溴-2-氨基吡啶，然后再與濃硝酸和發(fā)煙硫酸組成的混酸發(fā)生硝化反應和氫氣發(fā)生還原反應，NBS不但具有劇毒而且價格較高，因此生產(chǎn)過程中安全要求較高且生產(chǎn)成本較高。

趙春深[1]等在實驗室內(nèi)通過多次試驗，研究出得出了一條原料易得、后續(xù)處理過程簡單的合成路線。用2,6-二氯吡啶作為反應原料，經(jīng)與濃硝酸和發(fā)煙硫酸組成的混酸發(fā)生硝化反應、與氨氣發(fā)生氨基取代反應、與氫氣發(fā)生還原等3步反應制得最終產(chǎn)物，三步反應的總收率為57%。該合成路線是一條可以應用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的新的合成路線。合成路線如下：

2 3,6-二氯-2-氨基吡啶的合成新方法研究

3,6-二氯-2-氨基吡啶是重要的醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體。國內(nèi)外關于其合成報道的很少，專利WO2009154775A1公布了其合成方法[2]，用6-氯-2-氨基吡啶作為原料，經(jīng)三步反應生成目標產(chǎn)物，該反應過程要求干燥無水、無氧，要求反應條件苛刻，并且反應過程中有副產(chǎn)物生成，其為3,6-二氯-2-氨基吡啶的同分異構體5,6-二氯-2-氨基吡吡啶。楊維清[3]等在實驗室內(nèi)研究出了兩條合成3,6-二氯-2-氨基吡啶的合成路線。第一條路線是以3,6-二氯-2-吡啶甲酸為原料,先與氯化亞砜反應生成酰氯中間體、然后與氨水反應生成酰胺中間體,最后與次鹵酸鈉發(fā)生霍夫曼降解反應得到3,6-二氯-2-氨基吡啶。反應路線如下：

第二種合成路線是以戊二酰亞胺為原料,在五氧化磷存在下，與三氯氧磷發(fā)生氯化得到中間體 2,3,6-三氯吡啶,再與氨水發(fā)生氨化反應得到 3,6-二氯-2-氨基吡啶。反應合成路線如下：

第一種合成方法，反應的總收率可以達到59%。第二種合成方法反應的總收率能夠達到34%。比較兩種合成方法,第一種方法無論是在反應選擇性、總收率方面,還是在安全、環(huán)保方面都明顯優(yōu)于第二種合成方法。

3 4-氨基吡啶的合成新方法研究

目前，合成4-氨基吡啶的主要方法有以下4種方法：（1）以吡啶為原料，與雙氧水反應氧化得到N-氧化吡啶，再與硫酸與硝酸組成的混酸硝化，然后與還原劑金屬鐵反應還原得到4-氨基吡啶，此路線周期較長，過氧化物氧化的危險性較大，硝化污染較大，反應后處理復雜，反應過程存在不合理性。（2）以異煙酸為起始原料，在硫酸作用下與乙醇發(fā)生酯化反應生成異煙酸乙酯，然后與氨水反應生成異煙酸酰胺，然后通過溴水與異煙酸酰胺發(fā)生霍夫曼降反應得到4-氨基吡啶。此反應存在最后一步收率較低，異煙酸不易購得等缺點。（3）以吡啶為原料，先與亞硫酰氯(溴)反應，然后較高壓力下進行催化氨解反應。該反應條件苛刻，目前文獻中極少提到。（4）吡啶和氯化亞砜合成雙吡啶鹽酸，再與氨水發(fā)生氨解反應生成成4-氨基吡啶，由于雙吡啶鹽酸制備周期較長，且反應收率低，因此尚未大規(guī)模工業(yè)化生成。

禹興海[4]等在實驗室重新設計和改進了4-氨基吡啶的合成路線，以吡啶為原料，與雙氧水反應氧化得到N-氧化吡啶，N-氧化吡啶，在非酸介質中與硝化劑N205進行硝化反應，得到N-氧化硝基吡啶，再利用HCOOH／Zn催化轉移氫化法，還原得到產(chǎn)品4-氨基吡啶。反應合成路線如下：

4 2-氯-4-氨基吡啶的合成研究

文獻中提到的2-氯-4-氨基吡啶的合成方法很多[5]。但這些方法存在反應收率較低，用到濃硫酸濃硝酸最后產(chǎn)生的廢酸較多，對環(huán)境造成污染、產(chǎn)物后處理過程復雜。李全良[6]等在實驗室內(nèi)研究采取一鍋法”思路．即以2-氯吡啶為原料，經(jīng)過經(jīng)過雙氧水與醋酸發(fā)生氧化N-氧化、然后與硝酸鉀和硝酸混合液發(fā)生綠色硝化、再與鐵粉和冰乙酸發(fā)生還原反應三步合成2-氯-4-氨基吡啶。并從反應溫度、硝化溫度、電解質種類、鐵粉用量等方面對每步工藝條件進行了改進．得到了產(chǎn)率較高的工藝。反應合成路線如下：

5 3,5-二氨基吡啶及3,5-二甲氧羰基氨基吡啶的合成新路線研究

3,5-二氨基吡啶的合成方法常見的有2種[7-8]，一種是以吡啶為原料，經(jīng)過溴化得到3,5-二溴吡啶，該步反應產(chǎn)率較低，僅為11%，再與氨水/硫酸銅反應處理得到3,5-二氨基吡啶，該步反應收率為56%。這種合成方法在溴化過程中需要使用氯化汞鹽，不環(huán)保易污染環(huán)境，且反應條件要求比較苛刻，氨解反應要求高溫高壓，對設備及安全方面要求較高，后處理過程復雜，反應總收率僅為6%；另一種合成方法是將以3,5-二硝基-2-氯吡啶為原料，與的Pd／C催化劑對硝基進行催化加氫還原而得，反應收率為42%，該法用到的催化劑比較貴，且原料3，5-二硝基-2-氯吡啶難得。

胡炳成[9]等在實驗室內(nèi)以3,5-二甲基吡啶為原料，經(jīng)高錳酸鉀氧化生成3,5-二甲酸吡啶、然后與氯化亞砜和氨水發(fā)生酰胺化反應生成3,5-二甲酰氨吡啶，最后經(jīng)過霍夫曼降解3步反應合成了3,5-二氨基吡啶和3,5-二甲氧羰基氨基吡啶。并從氧化劑的選擇、霍夫曼降解反應溫度、物料比和加料間隔等方面研究對反應目標產(chǎn)物收率的影響。3,5-二氨基吡啶及3,5-二甲氧羰基氨基吡啶的總收率分別為64%和68%。反應合成路線如上圖所示。

6 結論

本文主要對各種不同氨基吡啶類化合物的新合成方法進行研究,在2,3-二氨基吡啶的合成中，原料比較便宜且易得、反應過程比較平穩(wěn)、操作過程比較簡單，是一種適合于工業(yè)化生產(chǎn)的新方法；在合成3,6-二氯-2-氨基吡啶過程中，兩種合成路線的原料都廉價易得，但從反應的安全、環(huán)保、以及反應的總收率來講，第一條合成路線明顯優(yōu)于第二條合成路線；在合成4-氨基吡啶的反應中，該操作過程簡單、后續(xù)處理相對容易，對環(huán)境造成的污染較小，該反應過程利用N205作為硝化劑，在非酸介質中進行硝化反應，具有條件溫和、反應速率快、收率高、三廢少等特點，是一種綠色的合成新方法。在2-氯-4-氨基吡啶的合成過程中，采用“一鍋法”合成，反應過程中采用用硝酸和硝酸鉀作為硝化劑，該反應過程雖然產(chǎn)率與原工藝相近，但是反應產(chǎn)生的廢酸較少，操作過程加安全環(huán)保，是一種新的綠色合成方法。在3,5-二氨基吡啶及3,5-二甲氧羰基氨基吡啶的合成中，反應均在常壓下進行，反應條件溫和，后處理簡單，收率較高，是一種新的合成方法。

[參考文獻]

[1]趙春深,宋吾燕,吳昌云,等.2,3-二氨基吡啶的合成研究.廣州化工,2013,41(18):56-57.

[2] CEE Victor J,Frohn Michael J,Niera Susana C.et al.S1P1 receptor agonists and use thereof [P].WO:2009154775A1,2009-12-23.

[3]楊維清,馬夢林,張園園.3,6-二氯-2-氨基吡啶合成新方法.化學研究與應用,2014 26(7),1161-1165.

[4] 禹興海,高艷華,王亞平,陳全德. 4-氨基吡啶的綠色合成工藝研究.河西學院學報2014.30(2):64-66.

[5] ]YAMAUCHI T，NISHIMURA F，AKAO K，et a1．Beckmann rearrangement of 4-pyfidyl ketone oximes[J]．Chem Express，1990.5(10)：737-740．

[6] 李全良,王 筠,李書靜，等. 綠色合成2-氯-4-氨基吡啶工藝研究. 湖北農(nóng)業(yè)科學,2013,52(7):1571-1573.

[7]Zhou Y F,Gregor V E,Ayida B K．et a1．Synthesis and SAR of 3,5-Diamino-piperidine Derivatives:Novel Antibacterial Translation Inhibitors as Amino-glycoside Mimetics[J]．Bioorg Med Chem Lett,2007,17:1204-1208．

[8]Mater-Bode H．Darstellung von 3-Amino-pyridin und 3,5-Diaminopyridin[J]．Ber Deut Chem Ges B,1936,69:1534-1536．

[9] 胡炳成,梁長玉,陸 明,等.一種合成3,5-二氨基吡啶及3,5-二甲氧羰基氨基吡啶的新路線.應用化學,2012,29(1):80-83.

Research into the New Synthetic Route of Amino-pyridine Derivatives

Li Jinliang
(Zhaoyuan safety production testing station, Zhaoyuan 265400,China)

Abstract:Amino-pyridine derivatives is an important organic intermediates,which were widely used in pharmacy,energetic and polymer-materials industry.Methods for the preparation of different amino-pyridine derivatives from various starting materials were summarized in the present paper. The present synthetic routes to come and the new synthetic method were discussed 。

Key words:amino pyridine derivatives; synthesis; new method

作者簡介：李金亮（1982-），男，山東煙臺人。